IAH0968 in combinatie met GC voor de behandeling van HER2-positieve inoperabele gevorderde/gemetastaseerde kwaadaardige tumoren

Inclusiecriteria:

Fase Ib

1. De leeftijd van de deelnemer dient 18 jaar of ouder te zijn.
2. Bij de deelnemer had de diagnose HER2-positieve gevorderde solide tumoren moeten zijn gesteld die de standaardbehandeling niet hebben doorstaan, zoals bevestigd door pathologische histologie of cytologie. Falen van standaardbehandeling wordt gedefinieerd als ziekteprogressie tijdens of na de laatste behandeling, of het onvermogen om behandeling te verdragen vanwege ernstige toxiciteit (graad ≥ 4 hematologische toxiciteit of graad ≥ 3 niet-hematologische toxiciteit na eerdere standaardbehandeling). HER2-positiviteit wordt gedefinieerd als bewezen HER2-positief door middel van immunohistochemie (IHC) kleuring en/of fluorescentie in situ hybridisatie (FISH). De interpretatie en normen voor HER2-positiviteit bij borstkanker zullen de huidige richtlijnen voor borstkanker volgen, en voor HER2-positiviteit bij andere vormen van kanker dan borstkanker zullen de huidige maagkankerrichtlijnen worden gevolgd (bijlage 9).
3. Het GC-regime is de eerstelijns standaardbehandeling voor het specifieke type kanker (inclusief urinewegcarcinoom, NSCLC, alvleesklierkanker, nasofarynxcarcinoom, enz.).
4. De deelnemer moet ten minste één meetbare laesie hebben volgens de RECIST 1.1-criteria en de meetbare laesie mag geen lokale behandeling hebben ondergaan (waaronder lokale radiotherapie, ablatie en interventietherapie).
5. De ECOG-prestatiestatus moet 0 of 1 zijn (zie Bijlage 3).

6. Tijdens de screeningsfase moeten de orgaanfuncties van de deelnemer relatief normaal zijn (bovengrens van normale waarden op basis van het bereik van het respectieve studiecentrum), waaronder:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   • Hemoglobine (Hgb) ≥ 90 g/L
   • Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 90 × 109/L
   • Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,0 × bovengrens van normaal (ULN), of ≤ 5,0 × ULN voor patiënten met levermetastasen
   • Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × ULN
   • Serumcreatinine (Cr) ≤ 1,5 × ULN, of creatinineklaring ≥ 50 ml/min berekend volgens de formule van Cockcroft-Gault (zie bijlage 2)
   • Alle premenopauzale vrouwen en vrouwen binnen 12 maanden na de menopauze moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan.
   • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50%.
   • Protrombinetijd of internationaal genormaliseerde ratio ≤ 1,5 × ULN, tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt.

   Indien de patiënt voorafgaand aan bovengenoemde onderzoeken trombocytengroeifactoren en/of granulocytenkoloniestimulerende factoren heeft gekregen, is een wash-outperiode van minimaal 1 week vereist.

7. De verwachte overlevingsperiode moet ≥ 3 maanden zijn.
8. De patiënt moet ermee instemmen om ten minste één medisch aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de studiebehandelingsperiode en binnen 6 maanden na het einde van de studiebehandeling (voor vrouwen: spiraaltje, orale anticonceptiva of condooms, enz.; voor mannen: condooms, onthouding, enz.), en vrouwelijke patiënten mogen geen borstvoeding geven.

De patiënt moet volledig op de hoogte zijn van de inhoud van het onderzoek, de procedures en de mogelijke risico's en voordelen, en moet het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen. De patiënt moet blijk geven van een goede therapietrouw en in staat zijn om mee te werken aan het onderzoek en de follow-up.

Fase IIa

1. De leeftijd van de deelnemer dient 18 jaar of ouder te zijn.
2. De deelnemer moet zijn gediagnosticeerd met lokaal gevorderde of gemetastaseerde HER2-positieve BTC (galwegkanker), bevestigd door pathologische histologie of cytologie, en mag geen systemische chemotherapie hebben ondergaan.
3. De deelnemer moet ten minste één meetbare laesie hebben volgens de RECIST 1.1-criteria en de meetbare laesie mag geen lokale behandeling hebben ondergaan (waaronder lokale radiotherapie, ablatie en interventietherapie).
4. De ECOG-prestatiestatus moet 0 of 1 zijn (zie Bijlage 3).

5. Tijdens de screeningsfase moeten de orgaanfuncties van de deelnemer relatief normaal zijn (bovengrens van normale waarden op basis van het bereik van het respectieve studiecentrum), waaronder:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   • Hemoglobine (Hgb) ≥ 90 g/L
   • Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 90 × 109/L
   • Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,0 × bovengrens van normaal (ULN), of ≤ 5,0 × ULN voor patiënten met levermetastasen
   • Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × ULN
   • Serumcreatinine (Cr) ≤ 1,5 × ULN, of creatinineklaring ≥ 50 ml/min berekend volgens de formule van Cockcroft-Gault (zie bijlage 2)
   • Alle premenopauzale vrouwen en vrouwen binnen 12 maanden na de menopauze moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan.
   • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50%.
   • Protrombinetijd of internationaal genormaliseerde ratio ≤ 1,5 × ULN, tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt.
6. De verwachte overlevingsperiode moet ≥ 3 maanden zijn.
7. De patiënt moet ermee instemmen om ten minste één medisch aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de studiebehandelingsperiode en binnen 6 maanden na het einde van de studiebehandeling (voor vrouwen: spiraaltje, orale anticonceptiva, condooms, etc.; voor mannen: condooms, onthouding). , enz.), en vrouwelijke patiënten mogen geen borstvoeding geven.

De patiënt moet volledig op de hoogte zijn van de inhoud van het onderzoek, de procedures en de mogelijke risico's en voordelen, en moet het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen. De patiënt moet blijk geven van een goede therapietrouw en in staat zijn om mee te werken aan het onderzoek en de follow-up.

Uitsluitingscriteria:

Fase Ib

1. Bekende overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van allergieën voor gemcitabine of cisplatine en zijn componenten.
2. Eerdere behandeling: (1) Niet hersteld van bijwerkingen veroorzaakt door eerdere antitumorbehandeling tot normale niveaus (volgens CTCAE 5.0, hematologische toxiciteit ≥ Graad 2, niet-hematologische toxiciteit ≥ Graad 1), met uitzondering van door straling veroorzaakte late toxiciteiten die als onomkeerbaar worden beschouwd door de onderzoeker zoals alopecia en huidpigmentatie. (2) Patiënten die behandeld zijn met trastuzumab/pertuzumab en hun biosimilars (monotherapie, combinatiechemotherapie, ADC-geneesmiddelen, bispecifieke antilichamen, enz.) binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving. (3) Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving hebben deelgenomen aan andere klinische onderzoeken en gedurende deze periode geneesmiddelen voor onderzoek hebben gebruikt. (4) Patiënten die eerder een GC-regimebehandeling voor antitumortherapie hebben gekregen en een terugval hebben ervaren als gevolg van resistentie tegen geneesmiddelen.
3. Eerdere allogene hematopoëtische stamceltransplantatie of solide orgaantransplantatie.
4. Chirurgische procedures binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving, en de onderzoeker is van mening dat de toestand van de patiënt niet is hersteld tot een niveau dat het starten van deze studiebehandeling mogelijk maakt (exclusief eerdere diagnostische biopsieën en galstentplaatsing/percutane transhepatische cholangiografische drainageprocedures uitgevoerd om de galwegen te ontlasten obstructie [PTBD]).
5. Vaccinatie met levende vaccins binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving, of ontvangst van bloedtransfusie binnen 2 weken.
6. Radiotherapie anders dan focale palliatieve botradiotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving.
7. Klinische symptomen van metastasen van het centrale zenuwstelsel binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving. Patiënten die eerder zijn behandeld voor hersen- of meningeale metastasen kunnen worden opgenomen als de klinische toestand gedurende ten minste 2 maanden stabiel is en de systemische behandeling met corticosteroïden (dosis > 10 mg/dag prednison of equivalent) gedurende ≥ 4 weken is gestaakt.
8. Ziekenhuisopname of onvermogen om studiebehandeling te ondergaan binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie vanwege exacerbatie van chronische obstructieve longziekte of andere luchtwegaandoeningen.
9. Kandidaten voor levertransplantatie en patiënten die gedurende een medisch aanvaardbare periode een transplantatie kunnen ondergaan.
10. Uitsluiting van kankers in een vroeg stadium (anders dan kankers die met curatieve intentie worden behandeld binnen 5 jaar vóór ondertekening van de geïnformeerde toestemming), inclusief maar niet beperkt tot in situ baarmoederhalskanker, oppervlakkige niet-invasieve blaaskanker, basaalcelcarcinoom en in situ plaveiselcelcarcinoom, of gastro-intestinale tumoren beperkt tot de mucosale laag en al weggesneden onder endoscopie.
11. Aanwezigheid van ernstige of slecht gecontroleerde ziekten, inclusief maar niet beperkt tot: (1) myocardinfarct, klinisch significante aritmieën die behandeling vereisen, congestief hartfalen, myocarditis en angina pectoris optredend binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving. (2) Hepatitis B-virus (HBV)-infectie met positief HBV-DNA (≥1,0×104 kopieën/ml of ≥2000 IE/ml), infectie met hepatitis C-virus (HCV) met positief HCV-RNA (>1,0×103 kopieën/ml of >100 IE/ml), en positieve humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-test. (3) Actieve tuberculose (klinische symptomen, bevindingen van lichamelijk onderzoek of radiografisch bewijs van actieve tuberculose). (4) Ernstige en ongecontroleerde longziekten (ernstige infectieuze pneumonie, interstitiële longziekte, etc.) (≥ Graad 3 CTCAE). (5) Ongecontroleerde galweginfectie. Biliaire obstructie moet worden verlicht door endoscopische of percutane transhepatische galdrainage (PTBD). Patiënten met galwegobstructie dienen voldoende galdrainage te hebben en geen bewijs van aanhoudende infectie op het moment van inschrijving en op dag 1 van cyclus 1 zonder behandeling met antibiotica. (6) Ernstige infecties van elk type die niet onder controle zijn (≥ Graad 3 CTCAE). (7) Aanwezigheid van ascites, pleurale effusie of pericardiale effusie die drainage vereist vóór de eerste behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.

Aanwezigheid van andere aandoeningen die door de onderzoeker ongepast worden geacht voor deelname aan dit onderzoek.

Fase IIa

1. Bekende overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam.
2. Geschiedenis van allergie voor gemcitabine of cisplatine en zijn componenten.
3. Recente operatie binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving, waarbij de toestand van de patiënt ontoereikend werd geacht voor het starten van de studiebehandeling (exclusief eerdere diagnostische biopsieën en percutane transhepatische galdrainage PTBD voor het verlichten van galwegobstructie).
4. Vaccinatie met alle levende vaccins binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving of ontvangst van bloedtransfusie binnen 2 weken.
5. Bestralingstherapie ontvangen binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving, exclusief focale palliatieve botbestraling.
6. Detectie van klinisch symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving. Voorafgaande behandeling van hersen- of meningeale metastase is toegestaan ​​indien klinisch stabiel gedurende ten minste 2 maanden en is gestopt met systemische corticosteroïdtherapie (dosis >10 mg/dag prednison of equivalent) gedurende ≥4 weken.
7. Ziekenhuisopname of onvermogen om studiebehandeling te starten vanwege exacerbatie van chronische obstructieve longziekte of andere luchtwegaandoeningen binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie.
8. Kandidaten voor levertransplantatie en patiënten die in aanmerking komen voor transplantatie binnen een medisch aanvaardbare termijn.
9. Uitsluiting van kanker in een vroeg stadium die in de afgelopen 5 jaar met curatieve intentie is behandeld of slijmvlieskanker beperkt tot gastro-enterisch slijmvlies en behandeld door endoscopische resectie.
10. Aanwezigheid van ernstige of slecht gecontroleerde ziekten, inclusief maar niet beperkt tot: a) optreden van een myocardinfarct, klinisch significante hartritmestoornissen die behandeling vereisen, congestief hartfalen, myocarditis of angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving; b) Hepatitis B-virus (HBV)-infectie met positief HBV-DNA (≥1,0×104 kopieën/ml of ≥2000 IE/ml), infectie met hepatitis C-virus (HCV) met positief HCV-RNA (>1,0×103 kopieën/ml of >100 IE/ml), of positieve HIV-test (humaan immunodeficiëntievirus); c) actieve tuberculose (klinische symptomen, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of radiografisch bewijs van actieve tuberculose); d) ernstige en ongecontroleerde longziekte (ernstige infectieuze pneumonie, interstitiële longziekte, etc.) (≥CTCAE Graad 3); e) ongecontroleerde galweginfectie. Biliaire obstructie moet worden verlicht door plaatsing van een stent of percutane transhepatische galdrainage (PTBD). Patiënten met galwegobstructie moeten adequate galdrainage hebben, zonder tekenen van aanhoudende infectie op de dag van inschrijving en dag 1 van cyclus 1, zonder een antibioticabehandeling te krijgen; f) ongecontroleerde ernstige infecties van welke aard dan ook (≥CTCAE Graad 3); en g) aanwezigheid van ascites, pleurale effusie of pericardiale effusie die drainage vereist voorafgaand aan de initiële behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.

Andere omstandigheden die ongeschikt worden geacht voor deelname aan dit onderzoek, zoals bepaald door de onderzoeker.