TANGO-JATER Pozorování tříramenného jaderného růstu v chirurgii jater (TANGO-LIVER)

Resekce jater je léčbou volby u pacientů s maligními jaterními lézemi. Operace bohužel není vždy možná, protože u stejných pacientů jsou budoucí zbytková játra (FRL) příliš malá na to, aby zajišťovala všechny funkce. Proto byly navrženy některé další metody pro zvýšení velikosti FRL. Mezi nejpoužívanější patří: Embolizace portálních žil (PVE) - embolizace jedné z větví portálu; Deprivace jaterní žíly (LVD) - embolizace jak portální větve, tak jaterní žíly a parciální ALPPS (Associating Liver Partition and Portal vein Ligation for Staged hepatectomy) - podvázání větve portální žíly s částečnou jaterní transekcí.

V současné době však nebylo prokázáno, že by žádná z těchto metod poskytovala lepší výsledky ve srovnání s jinými metodami a všechny jsou široce používány v různých centrech. Většina dříve publikovaných prací byla retrospektivní povahy a prozatím nebyla provedena žádná randomizovaná studie, která by všechny tři porovnala. A co víc, většina dříve publikovaných prací se zaměřovala na objemový nárůst, založený výhradně na analýze výpočetní tomografií. Nejdůležitější je však funkční nárůst, nikoli nárůst velikosti. Funkční zvýšení lze hodnotit pomocí 99mTc-mebrofeninové scintigrafie, která umožňuje posoudit jaterní funkce ve vybrané části jater.

Některé z dříve publikovaných prací naznačují, že může existovat významný nesoulad ve zvětšení velikosti ve srovnání se zvýšením funkce, což je kriticky důležité v klinické praxi.

Cílem této studie je porovnat účinnost a bezpečnost tří metod zvýšení budoucího zbytkového jater - PVE, LVD a ALPPS u pacientů, u kterých je zvažována resekce jater.

METODY:

Jedná se o prospektivní, intervenční randomizovanou studii. Pacienti budou náhodně rozděleni do tří skupin v poměru 12:71:71: skupiny PVE, LVD a ALPPS.

Randomizace bude provedena přímo po náboru. Studijní skupina se bude skládat z pacientů považovaných za kandidáty na velkou resekci jater po indukci hypertrofie budoucího zbytku jater.

Kritéria pro zařazení:

1. věk >= 18 let
2. pacientů kvalifikovaných k resekci jater
3. budoucí zbytek jater < 30 % standardního objemu jater
4. písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

1. jaterní cirhóza
2. těhotenství
3. špatný celkový zdravotní stav nebo komorbidity s výjimkou celkové anestezie nebo resekce jater
4. kontraindikace jodových kontrastních látek

Hypotéza a studijní skupina:

Primární hypotézou studie je větší účinnost ALPPS při přípravě pacientů na rozsáhlou resekci jater indukcí hypertrofie budoucího zbytku jater ve srovnání s PVE i LVD. Na základě dříve publikovaných studií se po úspěšnosti (jako procento pacientů, kteří dokončili druhou fázi léčby, jaterní resekci) předpokládalo: 57 % pro PVE, 73 % pro LVD a 91 % pro ALPPS.

Za předpokladu prahových hodnot pro chybu I. a II. typu 5 % a 20 % by vypočítaná velikost studijní skupiny měla být 154 pacientů, konkrétněji 12 ve skupině PVE, 71 ve skupině LVD a 71 ve skupině ALPPS.

U pacientů ve skupině PVE bude aplikován speciální dohled a v případě nízké účinnosti (<50 %) u prvních 6 pacientů bude randomizace do této skupiny odmítnuta.

Navíc v případě neúspěšného navození hypertrofie embolizačními technikami mohou být pacienti kvalifikováni pro záchrannou proceduru ALPPS.

Primární koncový bod:

Procento pacientů s úspěšnou resekcí (pacienti, u kterých došlo k dostatečnému zvýšení FRL k provedení jaterní resekce) bez pooperační 90denní mortality.

Sekundární koncové body:

1. rychlost a stupeň nárůstu objemu v různých skupinách
2. rychlost a stupeň funkčního nárůstu v různých skupinách
3. CCI index a míra komplikací >=3 stupně podle klasifikace Clavien-Dindo po první fázi léčby
4. CCI index a míra komplikací >=3 stupně podle klasifikace Clavien-Dindo po druhé fázi léčby
5. celkovou dobu pobytu v nemocnici

Pacient bude náhodně rozdělen do tří studijních skupin. Všichni pacienti podstoupí před první fází léčby abdominální kontrastní počítačovou tomografii a 99mTc-mebrofeninovou scintigrafii. Během první fáze léčby budou pacienti podle své skupiny podstupovat:

1. Embolizace větve portální žíly (PVE, embolizace portální žíly)
2. Embolizace jak větve portální žíly, tak jaterní žíly (LVD, jaterní žilní deprivace)
3. Parciální ALPPS (Associating Liver Partition and Portal vein Ligation for Staged hepatectomy) - ligace větve portální žíly s parciální transekcí jater, přednostně laparoskopickou technikou

Skenování počítačovou tomografií a scintigrafie budou opakovány 7., 14. a 21. den po první fázi léčby. Druhá fáze léčby, resekce jater, bude provedena po dosažení dostatečné rychlosti clearance mebrofeninu (>=2,69 %/min/m2). V případě nedosažení požadované rychlosti clearance budou měření pokračovat každých 7 dní až do 42. V případě nejistoty a nesouladu mezi volumetrickým hodnocením na počítačové tomografii a mebrofeninovou scintigrafií bude umožněno přistoupit ke druhému stupni (parciální hepatektomie) po společné konzultaci minimálně 3 hepatobiliárních chirurgů, 1 radiologa a 1 specialisty na nukleární medicínu. .

Rutinní krevní testy jako morfologie, koncentrace sérového bilirubinu a kreatininu, aktivita transamináz, gama-glutamyltranspeptidázy nebo INR budou prováděny standardním postupem na Klinice jaterní, transplantační a všeobecné chirurgie, a to 0. a 1. den a každé 2. 3 dny nebo častěji v dalších dnech, v závislosti na klinickém stavu pacienta. Od pacientů bude odebrán další vzorek krve (po obdržení a dodatečném informovaném souhlasu pacienta) a bude uložen v biobance (podle „Standardů kvality pro polské biobanky“ v.2.00). Vzorky budou uloženy v biobance LBBK na Lékařské univerzitě ve Varšavě.

Všichni pacienti budou sledováni kvůli chirurgickým a 90denním komplikacím. Bude vypočítán nárůst objemu po první fázi léčby, funkční nárůst po první fázi léčby, procento pacientů úspěšně přecházejících do druhé fáze léčby a míra komplikací.

Bude vypočteno procento pacientů s komplikacemi >= 3 stupně v klasifikaci Clavien-Dindo a index CCI pro každého pacienta.

Dále budou vyhodnoceny výsledky krevních testů, aby se hledala souvislost s výsledky pacientů. Budou řešeny všechny možné rozdíly ve výchozích charakteristikách pacientů mezi skupinami.

Statistická analýza bude provedena pomocí U Mann-Whitneyho testu, exaktního Fisherova testu, logistické regrese, obecných lineárních modelů, Kaplan-Meierovy metody a log-rank testu. Všechny tři skupiny budou hodnoceny z hlediska výskytu primárních a sekundárních koncových bodů.

Studie je navržena na 6 let, od 1. června 2023 do 31. května 2029. První čtyři měsíce jsou plánovány pro zahájení studie, následující měsíce pro nábor, intervenci a pozorování a poslední dva měsíce pro analýzu výsledků.

Po propuštění z nemocnice budou u každého pacienta naplánovány 2 kontrolní návštěvy, 30 a 90 dnů po resekci jater. Další léčba bude pokračovat v místních onkologických centrech.