TANGO-LIVER Obserwacja wzrostu jądra trójramiennego w chirurgii wątroby (TANGO-LIVER)

Resekcja wątroby jest leczeniem z wyboru u pacjentów ze złośliwymi zmianami w wątrobie. Niestety operacja nie zawsze wchodzi w grę, ponieważ u tych samych pacjentów przyszła resztka wątroby (FRL) jest zbyt mała, aby zapewnić wszystkie funkcje. Dlatego zaproponowano kilka dodatkowych metod zwiększania rozmiaru FRL. Do najpowszechniej stosowanych należą: Embolizacja żyły wrotnej (PVE) – embolizacja jednej z odnóg wrotnych; Liver Vein Deprivation (LVD) - embolizacja zarówno gałęzi wrotnej, jak i żyły wątrobowej oraz częściowa ALPPS (Associating Liver Partition and Portal Vein Ligation for Staged hepatectomy) - podwiązanie gałęzi żyły wrotnej z częściowym przecięciem wątroby.

Jednak na razie nie udowodniono, że żadna z tych metod zapewnia lepsze wyniki w porównaniu do innych, a wszystkie z nich są szeroko stosowane w różnych ośrodkach. Większość wcześniej opublikowanych prac miała charakter retrospektywny i jak dotąd nie przeprowadzono randomizowanego badania porównującego wszystkie trzy. Co więcej, większość dotychczas opublikowanych prac dotyczyła przyrostu objętości w oparciu wyłącznie o analizę tomografii komputerowej. Najważniejszy jest jednak wzrost funkcjonalny, a nie wzrost rozmiarów. Poprawę czynnościową można ocenić za pomocą scyntygrafii 99mTc-mebrofeniny, która pozwala ocenić czynność wątroby w wybranej jej części.

Niektóre z opublikowanych wcześniej prac wskazują, że może występować znacząca rozbieżność w zwiększeniu rozmiaru w porównaniu ze wzrostem funkcji, co jest niezwykle ważne w praktyce klinicznej.

Celem pracy jest porównanie skuteczności i bezpieczeństwa trzech metod powiększania przyszłej pozostałości wątroby – PVE, LVD i ALPPS u pacjentów, u których rozważa się resekcję wątroby.

METODY:

Jest to prospektywne, interwencyjne, randomizowane badanie. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do trzech grup w stosunku 12:71:71: odpowiednio do grup PVE, LVD i ALPPS.

Randomizacja zostanie przeprowadzona bezpośrednio po rekrutacji. Grupę badaną stanowić będą pacjenci rozważani jako kandydaci do dużej resekcji wątroby, po wywołaniu przerostu przyszłej pozostałości wątroby.

Kryteria przyjęcia:

1. wiek >= 18 lat
2. pacjentów zakwalifikowanych do resekcji wątroby
3. przyszła pozostała wątroba <30% standardowej objętości wątroby
4. pisemną świadomą zgodę

Kryteria wyłączenia:

1. marskość wątroby
2. ciąża
3. zły ogólny stan zdrowia lub choroby współistniejące z wyłączeniem znieczulenia ogólnego lub resekcji wątroby
4. przeciwwskazania do stosowania jodowych środków kontrastowych

Hipoteza i grupa badana:

Podstawową hipotezą badawczą jest większa skuteczność ALPPS w przygotowaniu pacjentów do dużej resekcji wątroby poprzez wywołanie przerostu przyszłej pozostałości wątroby w porównaniu zarówno z PVE, jak i LVD. Na podstawie opublikowanych wcześniej badań przyjęto następujące wskaźniki powodzenia (jako odsetek pacjentów, którzy ukończyli drugi etap leczenia, czyli resekcję wątroby): 57% dla PVE, 73% dla LVD i 91% dla ALPPS.

Przyjmując progi błędu I i II rodzaju odpowiednio na poziomie 5% i 20%, obliczona wielkość grupy badanej powinna wynosić 154 pacjentów, a dokładniej 12 w grupie PVE, 71 w grupie LVD i 71 w grupie ALPPS.

Pacjenci w grupie PVE będą objęci specjalnym nadzorem i w przypadku niskiej skuteczności (<50%) u pierwszych 6 pacjentów, randomizacja do tej grupy zostanie wstrzymana.

Ponadto, w przypadku nieskutecznej indukcji przerostu technikami embolizacji, pacjenci mogą zostać zakwalifikowani do zabiegu ratunkowego ALPPS.

Główny punkt końcowy:

Odsetek pacjentów, u których resekcja zakończyła się sukcesem (pacjenci, u których uzyskano wystarczający wzrost FRL, aby móc przystąpić do resekcji wątroby) bez 90-dniowej śmiertelności pooperacyjnej.

Drugorzędowe punkty końcowe:

1. tempo i stopień wzrostu objętości w różnych grupach
2. tempo i stopień wzrostu funkcjonalnego w różnych grupach
3. Wskaźnik CCI i odsetek powikłań >=3 stopnie według klasyfikacji Clavien-Dindo po pierwszym etapie leczenia
4. Wskaźnik CCI i odsetek powikłań >=3 stopnie według klasyfikacji Clavien-Dindo po drugim etapie leczenia
5. całkowity czas pobytu w szpitalu

Pacjent zostanie losowo przydzielony do trzech grup badawczych. Przed pierwszym etapem leczenia wszyscy pacjenci zostaną poddani tomografii komputerowej jamy brzusznej ze wzmocnionym kontrastem i scyntygrafii 99mTc-mebrofeniną. W pierwszym etapie leczenia pacjenci, w zależności od swojej grupy, zostaną poddani:

1. Embolizacja gałęzi żyły wrotnej (PVE, embolizacja żyły wrotnej)
2. Embolizacja zarówno gałęzi żyły wrotnej, jak i żyły wątrobowej (LVD, deprywacja żylna wątroby)
3. Partial ALPPS (Associating Liver Partition and Portal Veil Ligation for Staged hepatectomy) - podwiązanie gałęzi żyły wrotnej z częściowym przecięciem wątroby, preferowane techniką laparoskopową

Tomografia komputerowa i scyntygrafia zostaną powtórzone w 7, 14 i 21 dniu po pierwszym etapie leczenia. Drugi etap leczenia, resekcja wątroby, zostanie wykonany po osiągnięciu wystarczającego klirensu mebrofeniny (>=2,69%/min/m2). W przypadku nieosiągnięcia wymaganego współczynnika klirensu pomiary będą kontynuowane co 7 dni do dnia 42. W przypadku niepewności i rozbieżności pomiędzy oceną wolumetryczną w tomografii komputerowej a scyntygrafią mebrofeniny, dopuszcza się przejście do etapu drugiego (częściowej hepatektomii) po wspólnej konsultacji co najmniej 3 chirurgów wątroby i dróg żółciowych, 1 radiologa i 1 specjalisty medycyny nuklearnej .

Rutynowe badania krwi takie jak morfologia, stężenie bilirubiny i kreatyniny w surowicy, aktywność aminotransferaz, gamma-glutamylotranspeptydazy czy INR będą wykonywane według standardowej procedury na Klinice Wątroby, Transplantacji i Chirurgii Ogólnej, czyli w dobie 0 i 1 oraz co 2- W kolejnych dniach co 3 dni lub częściej, w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Od pacjentów zostanie pobrana dodatkowa próbka krwi (po uzyskaniu i dodatkowej świadomej zgody pacjenta) i przechowywana w biobanku (zgodnie z „Standardami Jakości Polskich Biobanków” v.2.00). Próbki będą przechowywane w biobanku LBBK Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

Wszyscy pacjenci będą monitorowani pod kątem powikłań chirurgicznych i 90-dniowych. Obliczony zostanie przyrost objętości po pierwszym etapie leczenia, wzrost czynnościowy po pierwszym etapie leczenia, odsetek pacjentów, którzy pomyślnie przeszli do drugiego etapu leczenia oraz odsetek powikłań.

Dla każdego pacjenta zostanie obliczony odsetek pacjentów z powikłaniami >= 3 stopnia w klasyfikacji Claviena-Dindo i wskaźniku CCI.

Ponadto wyniki badań krwi zostaną ocenione w celu znalezienia powiązań z wynikami pacjentów. Uwzględnione zostaną wszelkie możliwe różnice w zakresie wyjściowej charakterystyki pacjentów pomiędzy grupami.

Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu testu U Manna-Whitneya, dokładnego testu Fishera, regresji logistycznej, ogólnych modeli liniowych, metody Kaplana-Meiera i testu log-rank. Wszystkie trzy grupy zostaną ocenione pod kątem występowania pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych.

Badanie zaplanowano na 6 lat, od 1 czerwca 2023 r. do 31 maja 2029 r. Pierwsze cztery miesiące zaplanowano na rozpoczęcie badania, kolejne miesiące na rekrutację, interwencję i obserwację, a ostatnie dwa miesiące na analizę wyników.

Po wypisaniu ze szpitala dla każdego pacjenta zostaną zaplanowane 2 wizyty kontrolne, 30 i 90 dni po resekcji wątroby. Dalsze leczenie będzie kontynuowane w lokalnych ośrodkach onkologicznych.