TANGO-LIVER Osservazione della crescita nucleare a tre bracci nella chirurgia epatica (TANGO-LIVER)

La resezione epatica è il trattamento di scelta nei pazienti con lesioni epatiche maligne. Sfortunatamente, l’intervento chirurgico non è sempre un’opzione, poiché in alcuni pazienti il ​​futuro fegato residuo (FRL) è troppo piccolo per fornire tutte le funzioni. Pertanto, sono stati proposti alcuni metodi aggiuntivi per aumentare la dimensione del FRL. Tra quelle più utilizzate ricordiamo: Embolizzazione della vena porta (PVE) - embolizzazione di uno dei rami portali; Deprivazione della vena epatica (LVD) - embolizzazione sia del ramo portale che della vena epatica e ALPPS parziale (Associating Liver Partition and Portal vein Ligation for Staged hepatectomy) - legatura del ramo della vena porta con transezione parziale del fegato.

Tuttavia, per il momento nessuno di questi metodi ha dimostrato di fornire risultati superiori rispetto ad altri e sono tutti ampiamente utilizzati in diversi centri. La maggior parte degli articoli pubblicati in precedenza erano di natura retrospettiva e per ora non è stato condotto alcuno studio randomizzato per confrontarli tutti e tre. Inoltre, la maggior parte degli articoli pubblicati in precedenza si concentravano sull’aumento volumetrico, basandosi esclusivamente sull’analisi della tomografia computerizzata. Il più importante è però l’aumento funzionale, non l’aumento dimensionale. L'aumento funzionale può essere valutato con la scintigrafia con 99mTc-mebrofenina, che consente di valutare la funzionalità epatica in una parte scelta del fegato.

Alcuni degli articoli pubblicati in precedenza indicano che potrebbe esserci una discrepanza significativa nell’aumento delle dimensioni rispetto all’aumento della funzione, che è di fondamentale importanza nella pratica clinica.

Lo scopo di questo studio è confrontare l'efficacia e la sicurezza di tre metodi per aumentare il futuro fegato residuo: PVE, LVD e ALPPS nei pazienti in cui viene presa in considerazione la resezione epatica.

METODI:

Questo è uno studio prospettico, interventistico, randomizzato. I pazienti verranno assegnati in modo casuale a tre gruppi in un rapporto 12:71:71: rispettivamente gruppi PVE, LVD e ALPPS.

La randomizzazione verrà eseguita direttamente dopo il reclutamento. Il gruppo di studio sarà composto da pazienti considerati candidati alla resezione epatica maggiore, dopo aver indotto l'ipertrofia del futuro fegato residuo.

Criterio di inclusione:

1. età >= 18 anni
2. pazienti qualificati per la resezione epatica
3. futuro fegato residuo <30% del volume epatico standard
4. consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

1. cirrosi epatica
2. gravidanza
3. scarso stato di salute generale o comorbilità, esclusa l’anestesia generale o la resezione epatica
4. controindicazioni ai mezzi di contrasto iodati

Ipotesi e gruppo di studio:

L'ipotesi principale dello studio è una maggiore efficacia dell'ALPPS nel preparare i pazienti a un'ampia resezione epatica inducendo l'ipertrofia del futuro fegato residuo, rispetto sia alla PVE che alla LVD. Sulla base di studi precedentemente pubblicati sono stati ipotizzati i seguenti tassi di successo (come percentuale di pazienti che hanno completato la seconda fase del trattamento, la resezione epatica): 57% per PVE, 73% per LVD e 91% per ALPPS.

Assumendo soglie per l'errore di tipo I e di tipo II rispettivamente del 5% e del 20%, la dimensione calcolata del gruppo di studio dovrebbe essere di 154 pazienti, più specificamente 12 nel gruppo PVE, 71 nel gruppo LVD e 71 nel gruppo ALPPS.

Ai pazienti del gruppo PVE verrà applicata una sorveglianza speciale e in caso di bassa efficacia (<50%) nei primi 6 pazienti, la randomizzazione a questo gruppo verrà rifiutata.

Inoltre, in caso di induzione non riuscita dell’ipertrofia mediante tecniche di embolizzazione, i pazienti possono essere qualificati per la procedura di salvataggio ALPPS.

Endpoint primario:

Percentuale di pazienti con resezione riuscita (pazienti che hanno ottenuto un aumento sufficiente del FRL per procedere alla resezione epatica) senza mortalità post-operatoria a 90 giorni.

Endpoint secondari:

1. la velocità e il grado di aumento del volume nei diversi gruppi
2. la velocità e il grado di aumento funzionale nei diversi gruppi
3. Indice CCI e tasso di complicanze >=3 grado secondo la classificazione di Clavien-Dindo dopo la prima fase di trattamento
4. Indice CCI e tasso di complicanze >=3 grado secondo la classificazione di Clavien-Dindo dopo la seconda fase di trattamento
5. durata complessiva della degenza ospedaliera

I pazienti verranno assegnati in modo casuale ai tre gruppi di studio. Tutti i pazienti saranno sottoposti a tomografia computerizzata addominale con mezzo di contrasto e scintigrafia con 99mTc-mebrofenina prima della prima fase del trattamento. Durante la prima fase del trattamento i pazienti verranno sottoposti, a seconda del gruppo di appartenenza:

1. Embolizzazione del ramo della vena porta (PVE, embolizzazione della vena porta)
2. Embolizzazione sia del ramo della vena porta che della vena epatica (LVD, deprivazione venosa epatica)
3. ALPPS parziale (Associating Liver Partition and Portal vein Ligation for Staged hepatectomy) - legatura del ramo della vena porta con resezione parziale del fegato, preferibilmente mediante tecnica laparoscopica

Le scansioni di tomografia computerizzata e la scintigrafia verranno ripetute ai giorni 7, 14 e 21 dopo la prima fase del trattamento. La seconda fase del trattamento, la resezione epatica, verrà eseguita dopo il raggiungimento di un tasso di clearance della mebrofenina sufficiente (>=2,69%/min/m2). In caso di mancato raggiungimento del tasso di eliminazione desiderato, le misurazioni verranno continuate ogni 7 giorni fino alla data 42. In caso di incertezza e discrepanza tra la valutazione volumetrica della tomografia computerizzata e la scintigrafia con mebrofenina, sarà consentito procedere alla seconda fase (epatectomia parziale) dopo aver consultato congiuntamente almeno 3 chirurghi epatobiliari, 1 radiologo e 1 specialista in medicina nucleare .

Gli esami del sangue di routine quali morfologia, concentrazione sierica di bilirubina e creatinina, attività delle transaminasi, gamma-glutamiltranspeptidasi o INR verranno eseguiti secondo la procedura standard nel Dipartimento di Fegato, Trapianti e Chirurgia Generale, vale a dire al giorno 0 e 1 e ogni 2- 3 giorni o più frequenti nei giorni successivi, a seconda dello stato clinico del paziente. Un ulteriore campione di sangue verrà raccolto dai pazienti (dopo aver ricevuto un ulteriore consenso informato da parte del paziente) e sarà conservato nella biobanca (secondo gli "Standard di qualità per le biobanche polacche" v.2.00). I campioni saranno conservati presso la biobanca LBBK presso l'Università di Medicina di Varsavia.

Tutti i pazienti saranno monitorati per complicanze chirurgiche e a 90 giorni. Verranno calcolati l'aumento di volume dopo la prima fase di trattamento, l'aumento funzionale dopo la prima fase di trattamento, la percentuale di pazienti che procedono con successo alla seconda fase di trattamento e il tasso di complicanze.

Verrà calcolata la percentuale di pazienti con complicanze di grado >= 3 nella classificazione di Clavien-Dindo e nell'indice CCI per ciascun paziente.

Inoltre, i risultati degli esami del sangue verranno valutati per cercare associazioni con gli esiti dei pazienti. Verranno affrontate eventuali differenze in termini di caratteristiche basali dei pazienti tra i gruppi.

L'analisi statistica sarà effettuata utilizzando il test di U Mann-Whitney, il test esatto di Fisher, la regressione logistica, i modelli lineari generali, il metodo di Kaplan-Meier e il log-rank test. Tutti e tre i gruppi saranno valutati in termini di occorrenza degli end-point primari e secondari.

Lo studio è progettato per durare 6 anni, dal 1° giugno 2023 al 31 maggio 2029. I primi quattro mesi sono previsti per l'avvio dello studio, i mesi successivi per il reclutamento, l'intervento e l'osservazione e gli ultimi due mesi per l'analisi dei risultati.

Dopo la dimissione dall'ospedale verranno programmate 2 visite di controllo per ciascun paziente, a 30 e 90 giorni dalla resezione epatica. Ulteriori trattamenti proseguiranno nei centri oncologici locali.