TANGO-LIVER Three Arm Nuclear Growth Observation i leverkirurgi (TANGO-LIVER)

Leverresektion er den foretrukne behandling hos patienter med maligne leverlæsioner. Desværre er operationen ikke altid en mulighed, da den fremtidige restlever (FRL) hos samme patienter er for lille til at levere alle funktionerne. Derfor er nogle yderligere metoder blevet foreslået til at øge størrelsen af ​​FRL. Blandt de mest brugte er: Portal Vein Embolization (PVE) - embolisering af en af ​​portalgrenene; Levervenedeprivation (LVD) - embolisering af både portalgrenen samt levervenen og partiel ALPPS (Associating Liver Partition and Portal vene Ligation for Stageed hepatectomy) - ligering af portalvenegren med delvis levertransektion.

Men indtil videre har ingen af ​​disse metoder vist sig at give overlegne resultater sammenlignet med andre, og alle af dem er meget udbredt i forskellige centre. De fleste af de tidligere publicerede artikler var af retrospektiv karakter, og indtil videre var der ikke udført nogen randomiseret undersøgelse for at sammenligne dem alle tre. Hvad mere er, fokuserede de fleste af de tidligere publicerede artikler på den volumetriske stigning, udelukkende baseret på computertomografianalysen. Det vigtigste er dog den funktionelle stigning, ikke stigningen i størrelse. Den funktionelle stigning kan vurderes i 99mTc-mebrofeninscintigrafien, som gør det muligt at vurdere leverfunktionen i en valgt del af leveren.

Nogle af de tidligere publicerede artikler indikerer, at der kan være en betydelig uoverensstemmelse i stigningen i størrelse sammenlignet med stigningen i funktion, hvilket er kritisk vigtigt i den kliniske praksis.

Formålet med denne undersøgelse er at sammenligne effektiviteten og sikkerheden af ​​tre metoder til at øge den fremtidige restlever - PVE, LVD og ALPPS hos patienter, hvor leverresektion overvejes.

METODER:

Dette er en prospektiv, interventionel randomiseret undersøgelse. Patienterne vil blive tilfældigt fordelt i tre grupper i forholdet 12:71:71: henholdsvis PVE-, LVD- og ALPS-grupper.

Randomisering vil blive udført umiddelbart efter rekruttering. Studiegruppen vil bestå af patienter, der overvejes som kandidater til større leverresektion, efter at have induceret hypertrofi af den fremtidige restlever.

Inklusionskriterier:

1. alder >= 18 år
2. patienter kvalificeret til leverresektion
3. fremtidig restlever <30 % af standard levervolumen
4. skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. levercirrhose
2. graviditet
3. dårlig generel helbredstilstand eller komorbiditeter med undtagelse af generel anæstesi eller leverresektion
4. kontraindikationer for jodkontrastmidler

Hypotese og studiegruppe:

Den primære undersøgelseshypotese er større effektivitet af ALPPS til at forberede patienter til stor leverresektion ved at inducere hypertrofi af den fremtidige restlever sammenlignet med både PVE og LVD. Baseret på tidligere publicerede undersøgelser efter succesrater (som procentdel af patienter, der fuldfører anden fase af behandlingen, leverresektionen) er blevet antaget: 57 % for PVE, 73 % for LVD og 91 % for ALPPS.

Forudsat tærsklerne for type I og type II fejl på henholdsvis 5 % og 20 %, bør den beregnede størrelse af undersøgelsesgruppen være 154 patienter, mere specifikt 12 i PVE-gruppen, 71 i LVD-gruppen og 71 i ALPPS-gruppen.

Særlig overvågning vil blive anvendt på patienter i PVE-gruppen, og i tilfælde af lav effekt (<50%) hos de første 6 patienter vil randomisering til denne gruppe blive tilbageholdt.

Desuden, i tilfælde af mislykket induktion af hypertrofi ved emboliseringsteknikker, kan patienter være kvalificerede til at redde ALPPS-proceduren.

Primært slutpunkt:

Procentdel af patienter med vellykket resektion (patienter, som opnåede tilstrækkelig stigning i FRL til at fortsætte til leverresektion) uden post-kirurgisk 90-dages dødelighed.

Sekundære slutpunkter:

1. hastigheden og graden af ​​volumenstigning i forskellige grupper
2. hastigheden og graden af ​​funktionel stigning i forskellige grupper
3. CCI-indeks og komplikationsrate >=3 grader i henhold til Clavien-Dindo-klassifikationen efter første behandlingsstadie
4. CCI-indeks og komplikationsfrekvens >=3 grader i henhold til Clavien-Dindo-klassifikationen efter anden behandlingsfase
5. den samlede varighed af hospitalsopholdet

Patienten vil blive tilfældigt tildelt de tre undersøgelsesgrupper. Alle patienter vil gennemgå en abdominal kontrastforstærket computertomografi og 99mTc-mebrofenin-scintigrafi før den første fase af behandlingen. I løbet af den første fase af behandlingen vil patienterne gennemgå, alt efter deres gruppe:

1. Embolisering af portalvenegren (PVE, portalveneembolisering)
2. Embolisering af både portvenegren og levervene (LVD, levervenøs deprivation)
3. Partial ALPPS (Associating Liver Partition and Portal vene Ligation for staged hepatectomy) - ligering af portvenegren med partiel levertransektion, fortrinsvis ved laparoskopisk teknik

Computertomografiscanninger og scintigrafi vil blive gentaget på dag 7, 14 og 21 efter den første fase af behandlingen. Andet trin af behandlingen, leverresektionen, vil blive udført efter opnåelse af tilstrækkelig mebrofenin-clearance rate (>=2,69 %/min/m2). I tilfælde af manglende opnåelse af den ønskede clearance rate, vil målingerne blive fortsat hver 7. dag op til dato 42. I tilfælde af usikkerhed og uoverensstemmelse mellem den volumetriske vurdering i computertomografiskanningen og mebrofeninscintigrafien vil det være tilladt at gå videre til fase to (partiel hepatektomi) efter fælles konsultation af mindst 3 hepatobiliærkirurger, 1 radiolog og 1 nuklearmedicinsk speciallæge .

Rutinemæssige blodprøver såsom morfologi, serumbilirubin og kreatininkoncentration, transaminaseaktivitet, gamma-glutamyltranspeptidase eller INR vil blive udført efter standardproceduren i Lever-, Transplantations- og Generel Kirurgi, nemlig på dag 0 og 1 og hver 2. 3 dage eller oftere i de næste dage, afhængigt af patientens kliniske status. En yderligere blodprøve vil blive indsamlet fra patienter (efter at have modtaget og yderligere informeret samtykke fra patienten) og vil blive opbevaret i biobanken (i henhold til "Quality Standards for Polish Biobanks" v.2.00). Prøverne vil blive opbevaret i LBBK biobank ved Medical University of Warszawa.

Alle patienter vil blive overvåget for kirurgiske og 90-dages komplikationer. Volumenstigningen efter første trin af behandlingen, den funktionelle stigning efter første trin af behandlingen, procentdelen af ​​patienter, der med succes fortsætter til anden fase af behandlingen og komplikationsraten vil blive beregnet.

Procentdelen af ​​patienter med komplikationer >= 3 grader i Clavien-Dindo-klassificering og CCI-indeks for hver patient vil blive beregnet.

Endvidere vil blodprøveresultaterne blive vurderet for at søge efter sammenhænge med patienternes udfald. Eventuelle forskelle med hensyn til baseline patientkarakteristika mellem grupper vil blive behandlet.

Statistisk analyse vil blive udført ved hjælp af U Mann-Whitney test, eksakt Fishers test, logistisk regression, generelle lineære modeller, Kaplan-Meier metode og log-rank test. Alle tre grupper vil blive vurderet med hensyn til forekomst af primære og sekundære endepunkter.

Undersøgelsen er designet til at vare 6 år, fra 1. juni 2023 til 31. maj 2029. De første fire måneder er planlagt til påbegyndelse af undersøgelsen, de efterfølgende måneder til rekruttering, intervention og observation og de sidste to måneder til at analysere resultaterne.

Efter udskrivelse fra hospitalet vil der blive planlagt 2 kontrolbesøg for hver patient, 30 og 90 dage efter leverresektionen. Yderligere behandling vil blive fortsat i lokale onkologiske centre.