Observação de crescimento nuclear de três braços TANGO-LIVER em cirurgia hepática (TANGO-LIVER)

A ressecção hepática é o tratamento de escolha em pacientes com lesões hepáticas malignas. Infelizmente, a cirurgia nem sempre é uma opção, pois nos mesmos pacientes o futuro fígado remanescente (FRL) é muito pequeno para suprir todas as funções. Portanto, alguns métodos adicionais foram propostos para aumentar o tamanho da LRF. Entre as mais utilizadas estão: Embolização da Veia Portal (PVE) – embolização de um dos ramos portais; Privação da veia hepática (LVD) - embolização tanto do ramo portal quanto da veia hepática e ALPPS parcial (associando partição hepática e ligadura da veia porta para hepatectomia estagiada) - ligadura do ramo da veia porta com transecção parcial do fígado.

Porém, por enquanto, nenhum desses métodos demonstrou fornecer resultados superiores em comparação a outros, e todos eles são amplamente utilizados em diferentes centros. A maioria dos artigos publicados anteriormente eram de natureza retrospectiva e, por enquanto, não houve nenhum ensaio randomizado realizado para comparar os três. Além disso, a maioria dos artigos publicados anteriormente focou no aumento volumétrico, baseado apenas na análise da tomografia computadorizada. O mais importante, porém, é o aumento funcional, não o aumento de tamanho. O aumento funcional pode ser avaliado na cintilografia com 99mTc-mebrofenina, que permite avaliar a função hepática em uma parte escolhida do fígado.

Alguns dos artigos publicados anteriormente indicam que pode haver uma discrepância significativa no aumento do tamanho em comparação com o aumento da função, o que é extremamente importante na prática clínica.

O objetivo deste estudo é comparar a eficácia e segurança de três métodos de aumento do futuro fígado remanescente - PVE, LVD e ALPPS em pacientes nos quais a ressecção hepática é considerada.

MÉTODOS:

Este é um estudo prospectivo e intervencionista randomizado. Os pacientes serão distribuídos aleatoriamente em três grupos em uma proporção de 12:71:71: grupos PVE, LVD e ALPPS, respectivamente.

A randomização será realizada diretamente após o recrutamento. O grupo de estudo será composto por pacientes considerados candidatos à ressecção hepática maior, após indução de hipertrofia do futuro fígado remanescente.

Critério de inclusão:

1. idade >= 18 anos
2. pacientes qualificados para ressecção hepática
3. futuro fígado remanescente <30% do volume padrão do fígado
4. consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

1. Cirrose hepática
2. gravidez
3. mau estado geral de saúde ou comorbidades, excluindo anestesia geral ou ressecção hepática
4. contra-indicações para agentes de contraste de iodo

Hipótese e grupo de estudo:

A hipótese primária do estudo é maior eficácia do ALPPS no preparo de pacientes para grandes ressecções hepáticas, induzindo hipertrofia do futuro fígado remanescente, em comparação com PVE e LVD. Com base em estudos publicados anteriormente, as seguintes taxas de sucesso (como porcentagem de pacientes que completaram o segundo estágio do tratamento, a ressecção hepática) foram assumidas: 57% para PVE, 73% para LVD e 91% para ALPPS.

Assumindo os limites para erro tipo I e tipo II de 5% e 20% respectivamente, o tamanho calculado do grupo de estudo deveria ser de 154 pacientes, mais especificamente 12 no grupo PVE, 71 no grupo LVD e 71 no grupo ALPPS.

Vigilância especial será aplicada aos pacientes do grupo PVE e em caso de baixa eficácia (<50%) nos primeiros 6 pacientes, a randomização para este grupo será suspensa.

Além disso, em caso de indução malsucedida de hipertrofia pelas técnicas de embolização, os pacientes podem ser qualificados para resgatar o procedimento ALPPS.

Ponto final primário:

Porcentagem de pacientes com ressecção bem-sucedida (pacientes que obtiveram aumento suficiente do FRL para prosseguir para a ressecção hepática) sem mortalidade pós-cirúrgica em 90 dias.

Pontos finais secundários:

1. a taxa e o grau de aumento de volume em diferentes grupos
2. a taxa e o grau de aumento funcional em diferentes grupos
3. Índice de ICC e taxa de complicações >=3 grau de acordo com a classificação de Clavien-Dindo após a primeira etapa do tratamento
4. Índice de ICC e taxa de complicações >=3 grau de acordo com a classificação de Clavien-Dindo após a segunda etapa do tratamento
5. duração total da internação hospitalar

O paciente será designado aleatoriamente para os três grupos de estudo. Todos os pacientes serão submetidos a uma tomografia computadorizada com contraste abdominal e cintilografia com 99mTc-mebrofenina antes da primeira fase do tratamento. Durante a primeira etapa do tratamento, os pacientes serão submetidos, de acordo com seu grupo:

1. Embolização de ramo da veia porta (PVE, embolização da veia porta)
2. Embolização do ramo da veia porta e da veia hepática (DVE, privação venosa do fígado)
3. Partial ALPPS (Associating Liver Partition and Portal veia Ligation for Staged hepatectomia) - ligadura do ramo da veia porta com transecção parcial do fígado, preferencialmente por técnica laparoscópica

A tomografia computadorizada e a cintilografia serão repetidas nos dias 7, 14 e 21 após a primeira etapa do tratamento. A segunda etapa do tratamento, a ressecção hepática, será realizada após obtenção de taxa de depuração de mebrofenina suficiente (>=2,69%/min/m2). Caso não seja atingida a taxa de depuração desejada, as medições serão continuadas a cada 7 dias até a data 42. Em caso de incerteza e discrepância entre a avaliação volumétrica na tomografia computadorizada e na cintilografia com mebrofenina, será permitida a passagem para a etapa dois (hepatectomia parcial) após consulta conjunta de pelo menos 3 cirurgiões hepatobiliares, 1 radiologista e 1 especialista em medicina nuclear .

Exames de sangue de rotina, como morfologia, concentração sérica de bilirrubina e creatinina, atividade de transaminase, gama-glutamiltranspeptidase ou INR serão realizados de acordo com o procedimento padrão no Departamento de Fígado, Transplante e Cirurgia Geral, nomeadamente nos dias 0 e 1 e a cada 2- 3 dias ou mais frequente nos dias seguintes, dependendo do estado clínico do paciente. Uma amostra de sangue adicional será coletada dos pacientes (após recebimento e consentimento informado adicional do paciente) e será armazenada no biobanco (de acordo com "Padrões de Qualidade para Biobancos Poloneses" v.2.00). As amostras serão armazenadas no biobanco LBBK da Universidade Médica de Varsóvia.

Todos os pacientes serão monitorados quanto a complicações cirúrgicas e de 90 dias. Serão calculados o aumento de volume após a primeira fase do tratamento, o aumento funcional após a primeira fase do tratamento, a porcentagem de pacientes que prosseguiram com sucesso para a segunda fase do tratamento e a taxa de complicações.

Será calculada a porcentagem de pacientes com complicações >= 3 graus na classificação Clavien-Dindo e índice CCI para cada paciente.

Além disso, os resultados dos exames de sangue serão avaliados para procurar associações com os resultados dos pacientes. Quaisquer possíveis diferenças em termos de características basais dos pacientes entre os grupos serão abordadas.

A análise estatística será realizada utilizando teste U Mann-Whitney, teste exato de Fisher, regressão logística, modelos lineares gerais, método de Kaplan-Meier e teste log-rank. Todos os três grupos serão avaliados em termos de ocorrência de desfechos primários e secundários.

O estudo está previsto para durar 6 anos, de 1º de junho de 2023 a 31 de maio de 2029. Os primeiros quatro meses estão previstos para o início do estudo, os meses seguintes para recrutamento, intervenção e observação e os últimos dois meses para análise dos resultados.

Após a alta hospitalar, serão agendadas 2 consultas de controle para cada paciente, 30 e 90 dias após a ressecção hepática. O tratamento adicional será continuado nos centros oncológicos locais.