TANGO-LIVER Beobachtung des dreiarmigen Kernwachstums in der Leberchirurgie (TANGO-LIVER)

Bei Patienten mit bösartigen Leberläsionen ist die Leberresektion die Therapie der Wahl. Leider ist die Operation nicht immer eine Option, da bei denselben Patienten die zukünftige Restleber (FRL) zu klein ist, um alle Funktionen zu erfüllen. Daher wurden einige zusätzliche Methoden vorgeschlagen, um die Größe des FRL zu erhöhen. Zu den am weitesten verbreiteten Methoden gehören: Pfortaderembolisation (PVE) – Embolisation eines der Pfortaderäste; Lebervenendeprivation (LVD) – Embolisation sowohl des Pfortaderzweigs als auch der Lebervene und teilweise ALPPS (Associating Liver Partition and Portal Vene Ligation for Staged Hepatectomy) – Ligation des Pfortaderzweigs mit teilweiser Leberdurchtrennung.

Bislang konnte jedoch nicht nachgewiesen werden, dass diese Methoden im Vergleich zu anderen bessere Ergebnisse liefern, und alle werden in verschiedenen Zentren häufig eingesetzt. Die meisten der zuvor veröffentlichten Arbeiten waren retrospektiver Natur und es wurde derzeit keine randomisierte Studie durchgeführt, um alle drei zu vergleichen. Darüber hinaus konzentrierten sich die meisten zuvor veröffentlichten Arbeiten auf die Volumenzunahme und basierten ausschließlich auf der Computertomographie-Analyse. Das Wichtigste ist jedoch die Funktionssteigerung, nicht die Vergrößerung. Die Funktionssteigerung kann in der 99mTc-Mebrofenin-Szintigraphie beurteilt werden, die es ermöglicht, die Leberfunktion in einem ausgewählten Teil der Leber zu beurteilen.

Einige der zuvor veröffentlichten Arbeiten weisen darauf hin, dass es möglicherweise eine erhebliche Diskrepanz zwischen der Größenzunahme und der Funktionszunahme gibt, was in der klinischen Praxis von entscheidender Bedeutung ist.

Ziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit von drei Methoden zur Vergrößerung der zukünftigen Restleber – PVE, LVD und ALPPS – bei Patienten zu vergleichen, bei denen eine Leberresektion in Betracht gezogen wird.

METHODEN:

Es handelt sich um eine prospektive, interventionelle, randomisierte Studie. Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip drei Gruppen im Verhältnis 12:71:71 zugeteilt: PVE-, LVD- bzw. ALPPS-Gruppe.

Die Randomisierung erfolgt direkt nach der Rekrutierung. Die Studiengruppe wird aus Patienten bestehen, die als Kandidaten für eine größere Leberresektion gelten, nachdem sie eine Hypertrophie der künftigen Restleber induziert haben.

Einschlusskriterien:

1. Alter >= 18 Jahre
2. Patienten, die für eine Leberresektion geeignet sind
3. zukünftige Restleber <30 % des Standardlebervolumens
4. schriftliche Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

1. Leberzirrhose
2. Schwangerschaft
3. schlechter allgemeiner Gesundheitszustand oder Komorbiditäten, ausgenommen Vollnarkose oder Leberresektion
4. Kontraindikationen für Jodkontrastmittel

Hypothese und Studiengruppe:

Die primäre Studienhypothese ist eine größere Wirksamkeit von ALPPS bei der Vorbereitung von Patienten auf eine große Leberresektion durch Induktion einer Hypertrophie der zukünftigen Restleber im Vergleich zu PVE und LVD. Basierend auf zuvor veröffentlichten Studien wurden folgende Erfolgsraten (als Prozentsatz der Patienten, die die zweite Behandlungsstufe, die Leberresektion, abgeschlossen haben) angenommen: 57 % für PVE, 73 % für LVD und 91 % für ALPPS.

Unter der Annahme, dass die Schwellenwerte für Typ-I- und Typ-II-Fehler 5 % bzw. 20 % betragen, sollte die berechnete Größe der Studiengruppe 154 Patienten betragen, genauer gesagt 12 in der PVE-Gruppe, 71 in der LVD-Gruppe und 71 in der ALPPS-Gruppe.

Patienten in der PVE-Gruppe werden einer besonderen Überwachung unterzogen und im Falle einer geringen Wirksamkeit (<50 %) bei den ersten 6 Patienten wird die Randomisierung in diese Gruppe zurückgehalten.

Darüber hinaus können Patienten im Falle einer erfolglosen Induktion der Hypertrophie durch die Embolisationstechniken für die Rettung durch das ALPPS-Verfahren qualifiziert sein.

Primärer Endpunkt:

Prozentsatz der Patienten mit erfolgreicher Resektion (Patienten, deren FRL ausreichend anstieg, um mit der Leberresektion fortzufahren) ohne postoperative 90-Tage-Mortalität.

Sekundäre Endpunkte:

1. die Geschwindigkeit und der Grad der Volumenzunahme in verschiedenen Gruppen
2. die Geschwindigkeit und der Grad der Funktionssteigerung in verschiedenen Gruppen
3. CCI-Index und Komplikationsrate >=3 Grad gemäß der Clavien-Dindo-Klassifikation nach der ersten Behandlungsstufe
4. CCI-Index und Komplikationsrate >=3 Grad gemäß der Clavien-Dindo-Klassifikation nach der zweiten Behandlungsstufe
5. Gesamtdauer des Krankenhausaufenthalts

Der Patient wird zufällig den drei Studiengruppen zugeordnet. Alle Patienten werden vor der ersten Behandlungsstufe einer abdominalen kontrastmittelverstärkten Computertomographie und 99mTc-Mebrofenin-Szintigraphie unterzogen. In der ersten Behandlungsphase werden die Patienten je nach Gruppe folgenden Behandlungen unterzogen:

1. Embolisation des Pfortaderzweiges (PVE, Pfortaderembolisation)
2. Embolisation sowohl des Pfortaderzweigs als auch der Lebervene (LVD, lebervenöse Deprivation)
3. Partielle ALPPS (Associating Liver Partition and Portal Vene Ligation for Staged Hepatectomy) – Ligatur des Pfortaderzweigs mit teilweiser Leberdurchtrennung, vorzugsweise durch laparoskopische Technik

Computertomographie-Scans und Szintigraphie werden am 7., 14. und 21. Tag nach der ersten Behandlungsstufe wiederholt. Die zweite Behandlungsstufe, die Leberresektion, wird nach Erreichen einer ausreichenden Mebrofenin-Clearance-Rate (>=2,69 %/min/m2) durchgeführt. Sollte die gewünschte Clearance-Rate nicht erreicht werden, werden die Messungen alle 7 Tage bis zum Datum 42 fortgesetzt. Bei Unsicherheit und Diskrepanz zwischen der volumetrischen Beurteilung im Computertomographie-Scan und der Mebrofenin-Szintigraphie kann nach gemeinsamer Konsultation von mindestens 3 Hepatobiliärchirurgen, 1 Radiologen und 1 Nuklearmediziner mit der zweiten Stufe (partielle Hepatektomie) fortgefahren werden .

Routinemäßige Bluttests wie Morphologie, Bilirubin- und Kreatininkonzentration im Serum, Transaminaseaktivität, Gamma-Glutamyltranspeptidase oder INR werden gemäß dem Standardverfahren in der Abteilung für Leber-, Transplantations- und allgemeine Chirurgie durchgeführt, und zwar am Tag 0 und 1 und alle 2-4 Tage. 3 Tage oder häufiger in den nächsten Tagen, je nach klinischem Zustand des Patienten. Den Patienten wird eine zusätzliche Blutprobe entnommen (nach Erhalt und zusätzlicher Einverständniserklärung des Patienten) und in der Biobank gespeichert (gemäß „Qualitätsstandards für polnische Biobanken“ v.2.00). Die Proben werden in der LBBK-Biobank der Medizinischen Universität Warschau gelagert.

Alle Patienten werden auf chirurgische und 90-Tage-Komplikationen überwacht. Es werden die Volumenzunahme nach der ersten Behandlungsstufe, die Funktionssteigerung nach der ersten Behandlungsstufe, der Prozentsatz der Patienten, die erfolgreich in die zweite Behandlungsstufe übergegangen sind, und die Komplikationsrate berechnet.

Für jeden Patienten wird der Prozentsatz der Patienten mit Komplikationen >= 3 Grad in der Clavien-Dindo-Klassifikation und im CCI-Index berechnet.

Darüber hinaus werden die Ergebnisse der Blutuntersuchung ausgewertet, um nach Zusammenhängen mit den Ergebnissen der Patienten zu suchen. Eventuelle Unterschiede in Bezug auf die Charakteristika der Basispatienten zwischen den Gruppen werden angesprochen.

Die statistische Analyse wird unter Verwendung des U-Mann-Whitney-Tests, des exakten Fisher-Tests, der logistischen Regression, allgemeiner linearer Modelle, der Kaplan-Meier-Methode und des Log-Rank-Tests durchgeführt. Alle drei Gruppen werden hinsichtlich des Auftretens primärer und sekundärer Endpunkte bewertet.

Die Studie ist auf eine Dauer von 6 Jahren ausgelegt, vom 1. Juni 2023 bis zum 31. Mai 2029. Die ersten vier Monate sind für den Beginn der Studie vorgesehen, die folgenden Monate für die Rekrutierung, Intervention und Beobachtung und die letzten zwei Monate für die Analyse der Ergebnisse.

Nach der Entlassung aus dem Krankenhaus sind für jeden Patienten 30 und 90 Tage nach der Leberresektion zwei Kontrollbesuche geplant. Die weitere Behandlung wird in lokalen onkologischen Zentren fortgesetzt.