Elacestrant vs Elacestrant Plus a CDK4/6 inhibitor u pacientek s ERpozitivním/HER2-negativním pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu

Kritéria zařazení Všechny zbraně:

• Pacientky musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený ER-pozitivní a HER2-negativní karcinom prsu podle pokynů Americké společnosti klinické onkologie (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Allison et al, 2020, Wolff et al, 2018).

Poznámka: V kontextu této studie bude stav ER považován za pozitivní, pokud >10 % nádorových buněk prokáže pozitivní nukleární barvení imunohistochemicky. Poznámka: Čerstvá biopsie není podmínkou.

• Pacienti musí mít potvrzenou mutaci ESR1. Poznámka: Tyto informace budou čerpány z léčebných tabulek pacientů. Jako standardní péče bude provedena mutační analýza; pro tuto studii neexistuje žádné mutační testování související s výzkumem. ctDNA může být použita pro testování mutací.
• Pacienti musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi (podle RECIST v1.1) kdekoli v těle nebo převážně lytickou metastatickou kostní lézi. Poznámka: Lytické kostní léze s identifikovatelnými složkami měkkých tkání, které lze hodnotit technikami zobrazení průřezů, jako je CT nebo MRI, lze považovat za měřitelné léze, pokud složka měkké tkáně splňuje definici měřitelnosti podle RECIST v1.1.
• Pacienti musí podstoupit alespoň 2 předchozí endokrinní terapie, včetně inhibitoru CDK4/6 u metastatického onemocnění.
• Pacienti musí být ve věku ≥ 18 let. Pacientky ve fertilním věku (POCBP) mohou být premenopauzální, postmenopauzální nebo perimenopauzální.
• Potenciální POCBP, kteří mohou být v menopauze a jsou ve věku < 55 let, musí mít hladinu sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 mIU/ml k potvrzení menopauzy.
• Pacienti musí vykazovat výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1.
• Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

Leukocyty (WBC) ≥ 3 000/mcL Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mcL Hemoglobin (Hgb) ≥ 80-100 g/dl Krevní destičky (PLT) ≥ 50 000/mcL z normálního sérového limitu. ) AST (SGOT) ≤ 3 x ústavní ULN (žádné jaterní metastázy)

• 5 x ústavní ULN (přítomné jaterní metastázy) ALT (SGPT) ≤ 3 x ústavní ULN

• 5 x ústavní ULN (přítomné jaterní metastázy) clearance kreatininu na základě Cockcroft-Gault

  • 50 ml/min

Poznámka:

• Clearance kreatininu (DMAB)

  = ([140 let v letech] × hmotnost v kg)/ ([sérový kreatinin v mg/dl] × 72)

• Clearance kreatininu (DFAB) = (0,85 × [140-věk v letech] × hmotnost v kg)/ ([sérový kreatinin v mg/dl] × 72) Poznámka: Růstový faktor/podpora transfuze k dosažení těchto hladin není povolena.

  • U pacientů se známou anamnézou viru lidské imunodeficience (HIV) musí mít infikovaní pacienti na účinné antiretrovirové léčbě virovou nálož nedetekovatelnou po dobu 6 měsíců před registrací.
  • U pacientů se známou anamnézou chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
  • Pacienti se známou infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
  • Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu. Poznámka: Způsobilí jsou účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinomem prsu, karcinomem děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii.
  • U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší. Elacestrant je známý teratogen. Z tohoto důvodu musí pacientky ve fertilním věku (POCBP) a jejich partneři s reprodukční schopností spermií souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (viz Příloha B) od doby informovaného souhlasu, po dobu účasti ve studii a po dobu 7 dnů. po dokončení elacestrantové terapie.

Pokud POCBP otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo jejich partnerka účastní této studie, měli by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Pacientky s reprodukční schopností produkující spermie (PWSPRC) léčené nebo zařazené do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce s partnery ve fertilním věku od doby informovaného souhlasu, po dobu účasti ve studii a 7 dní po dokončení podávání. Poznámka: POCBP je každý pacient (bez ohledu na pohlaví, sexuální orientaci, který prodělal podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby) s reprodukčním traktem produkujícím vajíčka, který splňuje následující kritéria:

• Neprodělal hysterektomii ani bilaterální ooforektomii
• Měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících (a proto nebyla přirozeně postmenopauzální déle než 12 měsíců) Poznámka: POCBP, kteří jsou na kombinované léčbě s jakýmkoli inhibitorem CKD4/6 studie (palbociklib, abemaciclib nebo ribociclib), musí souhlasit používat vhodnou antikoncepci od doby informovaného souhlasu, po dobu účasti ve studii a po dobu 21 dnů po ukončení léčby inhibitory CKD4/6. POCBP musí mít negativní těhotenský test před registrací do studie. Pokud je počáteční těhotenský test z moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. -Pacienti musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria začlenění – rameno kombinované terapie 2 s Palbociclibem, Abemaciclibem nebo Ribociclibem

-Pacienti, kteří byli léčeni jednou nebo dvěma předchozími hormonálními terapiemi u metastatického onemocnění, pokud alespoň jedna hormonální terapie byla v kombinaci s inhibitorem CDK4/6.

Poznámky:

• Pacientům, kteří již užívají nebo již byli vystaveni jednomu nebo dvěma inhibitorům CDK4/6 ve studii při registraci, bude přiřazen jiný inhibitor CDK4/6 ve studii (např. pokud byl pacient již vystaven abemaciclibu, bude jim podán ribociclib nebo palbociclib; podobně, pokud pacient již byl vystaven palbociklibu a abemaciclibu, bude mu podán ribociclib.)
• Po registraci pacientů provede tým QA randomizaci 1:1.

Kritéria vyloučení Všechny zbraně:

• Pacienti, kteří dříve dostávali elacestrant.
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii ≤ 28 dní (6 týdnů pro nitrosmočoviny nebo mitomycin C) před registrací.
• Pacienti, kteří podstoupili léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou imunosupresivní léčbu během 7 dnů od první dávky před zkušební léčbou.
• Pacienti s metastázami v mozku. Poznámka: Pacienti se stabilními mozkovými nebo subdurálními metastázami jsou povoleni, pokud pacient dokončil lokální terapii a byl na stabilní nebo klesající dávce kortikosteroidů na začátku léčby mozku po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením léčby v této studii. Dávka musí být <2,0 mg/den dexametazonu nebo ekvivalentu. Jakékoli známky (např. radiologické) nebo příznaky mozkových metastáz musí být stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením studijní léčby. Kritéria RANO se používají k hodnocení mozkových metastáz
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 3) s výjimkou alopecie.
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky. U pacientů, kteří dříve užívali palbociklib, abemaciclib nebo ribociclib, je vymývací období mezi vysazením tohoto inhibitoru CDK4/6 a zahájením léčby jiným 14 dní.
• Pacienti s pokročilým, symptomatickým viscerálním šířením, kteří jsou v krátkodobém horizontu ohroženi život ohrožujícími komplikacemi, včetně masivních nekontrolovaných výpotků (peritoneální, pleurální, perikardiální), plicní lymfangitidy nebo postižení jater >50 %.
• Pacienti s dokumentovanou pneumonitidou/intersticiálním onemocněním plic před registrací.
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok během 28 dnů před zahájením zkušební léčby.
• Pacienti, kteří užívají silné nebo středně silné induktory CYP3A4 nebo silné nebo středně silné inhibitory CYP3A4. Další nekompatibility jsou uvedeny v části 4.4.
• Pacienti, kteří mají v anamnéze alergické reakce připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako elacestrant. Poznámka: Kritéria způsobilosti týkající se inhibitorů CDK4/6 ve studii viz vylučovací kritéria níže.

• Pacienti, kteří mají nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících:

  • Hypertenze, která není kontrolována léky
  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
  • Jakákoli jiná nemoc nebo stav, o kterém se ošetřující zkoušející domnívá, že by narušovaly dodržování studie nebo by ohrozily bezpečnost pacienta nebo koncové body studie
• Pacienti s refrakterní nebo chronickou nevolností, gastrointestinálními stavy (včetně významné resekce žaludku nebo střeva nebo chirurgického bypassu žaludku), anamnézou malabsorpčního syndromu nebo jakýmkoli jiným nekontrolovaným gastrointestinálním stavem, který ovlivňuje absorpci studovaného léku. Podobně pacienti, kteří nejsou schopni užívat/udržovat perorální léky.