Elacestrant vs Elacestrant Plus en CDK4/6-hæmmer hos patienter med ERpositiv/HER2-negativ avanceret eller metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier Alle arme:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet ER-positiv og HER2-negativ brystkræft i henhold til retningslinjerne fra American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Allison et al, 2020, Wolff et al, 2018).

Bemærk: I forbindelse med dette forsøg vil ER-status blive betragtet som positiv, hvis >10% af tumorceller viser positiv nuklear farvning ved immunhistokemi. Bemærk: Frisk biopsi er ikke et krav.

• Patienter skal have en bekræftet ESR1-mutation. Bemærk: Disse oplysninger vil blive hentet fra patienternes behandlingsskemaer. Mutationsanalyse vil blive udført som standardbehandling; der er ingen forskningsrelateret mutationstest for denne undersøgelse. ctDNA kan bruges til mutationstestning.
• Patienter skal have mindst én målbar læsion (i henhold til RECIST v1.1) læsion hvor som helst i kroppen eller en hovedsagelig lytisk metastatisk knoglelæsion. Bemærk: Lytiske knoglelæsioner med identificerbare bløddelskomponenter, der kan evalueres ved hjælp af tværsnitsbilleddannelsesteknikker såsom CT eller MRI, kan betragtes som målbare læsioner, hvis bløddelskomponenten opfylder definitionen af ​​målbarhed i henhold til RECIST v1.1.
• Patienter skal have modtaget mindst 2 tidligere endokrine behandlinger, inklusive en CDK4/6-hæmmer i metastatisk sygdom.
• Patienter skal være ≥ 18 år. Patienter i den fødedygtige alder (POCBP) kan være præmenopausale, postmenopausale eller perimenopausale.
• Potentiel POCBP, der kan være overgangsalderen og er < 55 år, skal have et serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau > 40 mIU/ml for at bekræfte overgangsalderen.
• Patienter skal udvise en ECOG-præstationsstatus på 0 eller 1.
• Patienter skal have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor:

Leukocytter (WBC) ≥ 3.000/mcL Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mcL Hæmoglobin (Hgb) ≥ 80-100 g/dL Blodplader (PLT) ≥ 50.000/mcL Total serumgrænse (UL 1,5) ) ASAT (SGOT) ≤ 3 x institutionel ULN (ingen levermetastaser)

• 5 x institutionel ULN (levermetastaser til stede) ALT (SGPT) ≤ 3 x institutionel ULN

• 5 x institutionel ULN (levermetastaser til stede) Cockcroft-Gault baseret kreatinin clearance

  • 50 ml/min

Bemærk:

• Kreatininclearance (DMAB)

  = ([140-alder i år] × vægt i kg)/ ([serumkreatinin i mg/dL] × 72)

• Kreatininclearance (DFAB) = (0,85 × [140-alder i år] × vægt i kg)/ ([serumkreatinin i mg/dL] × 72) Bemærk: Vækstfaktor/transfusionsstøtte til at nå disse niveauer er ikke tilladt.

  • For patienter med en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV), skal inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling have en viral belastning, der ikke kan påvises i 6 måneder før registrering.
  • For patienter med en kendt anamnese med kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret.
  • Patienter med en kendt historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.
  • Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg. Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er kvalificerede.
  • Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre. Elacestrant er et kendt teratogent. Af denne grund skal patienter i den fødedygtige alder (POCBP) og deres partnere med sædproducerende reproduktionsevne være enige om at bruge passende prævention (se bilag B) fra tidspunktet for informeret samtykke, for varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og i 7 dage efter afslutning af elacestrantterapi.

Hvis en POCBP bliver gravid eller har mistanke om, at de er gravid, mens de eller deres partner deltager i denne undersøgelse, skal de straks informere deres behandlende læge. Patienter med sædproducerende reproduktionskapacitet (PWSPRC), der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention med partnere i den fødedygtige alder fra tidspunktet for informeret samtykke, for varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og 7 dage efter afsluttet administration. Bemærk: En POCBP er enhver patient (uanset køn, seksuel orientering, har gennemgået en tubal ligering eller forbliver cølibat efter eget valg) med en ægproducerende forplantningskanal, som opfylder følgende kriterier:

• Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi
• Har haft menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder (og har derfor ikke været naturligt postmenopausal i > 12 måneder) Bemærk: POCBP, der er i kombinationsbehandling med en hvilken som helst undersøgelses CKD4/6-hæmmer (palbociclib, abemaciclib eller ribociclib), skal acceptere at bruge passende prævention fra tidspunktet for informeret samtykke, i varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og i 21 dage efter afslutning af CKD4/6-hæmmerbehandling. POCBP skal have en negativ graviditetstest inden registrering på undersøgelse. Hvis den første uringraviditetstest er positiv eller ikke kan bekræftes negativ, vil serumgraviditetstest være påkrævet. -Patienter skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Inklusionskriterier - Kombinationsterapiarm 2 med Palbociclib, Abemaciclib eller Ribociclib

-Patienter, der er blevet behandlet med en eller to tidligere hormonbehandlinger i metastaserende omgivelser, hvis mindst én hormonbehandling var i kombination med en CDK4/6-hæmmer.

Bemærkninger:

• Patienter, der allerede er i eller allerede har været eksponeret for en eller to af undersøgelsens CDK4/6-hæmmere ved registrering, vil blive tildelt en anden CDK4/6-undersøgelseshæmmer (f.eks. hvis en patient allerede har været udsat for abemaciclib, vil de blive givet ribociclib eller palbociclib; på samme måde, hvis en patient allerede har været udsat for palbociclib og abemaciclib, vil de få ribociclib.)
• En-til-en randomisering vil blive udført af QA-teamet, når patienter er blevet registreret.

Eksklusionskriterier Alle arme:

• Patienter, der tidligere har modtaget elacestrant.
• Patienter, der har haft kemoterapi eller strålebehandling ≤ 28 dage (6 uger for nitrosureas eller mitomycin C) før registrering.
• Patienter, der har taget steroidbehandling eller anden immunsuppressiv behandling inden for 7 dage efter første dosis før forsøgsbehandling.
• Patienter med hjernemetastaser. Bemærk: Patienter med stabile hjerne- eller subdurale metastaser er tilladt, hvis patienten har afsluttet lokal terapi og var på en stabil eller faldende dosis af kortikosteroider ved baseline til hjernebehandling i mindst 4 uger før påbegyndelse af behandlingen i denne undersøgelse. Dosis skal være <2,0 mg/dag af dexamethason eller tilsvarende. Eventuelle tegn (f.eks. radiologiske) eller symptomer på hjernemetastaser skal være stabile i mindst 4 uger, før undersøgelsesbehandling påbegyndes. RANO-kriterier bruges til at evaluere hjernemetastaser
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerbehandling (dvs. har resterende toksicitet > grad 3) med undtagelse af alopeci.
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler. For patienter, der tidligere har været på palbociclib, abemaciclib eller ribociclib, er udvaskningsperioden mellem ophør med denne CDK4/6-hæmmer og start af en anden 14 dage.
• Patienter med fremskreden, symptomatisk visceral spredning, som er i risiko for livstruende komplikationer på kort sigt, herunder massive ukontrollerede effusioner (peritoneal, pleural, perikardiel), pulmonal lymfangitis eller leverpåvirkning >50 %.
• Patienter med dokumenteret pneumonitis/interstitiel lungesygdom før registrering.
• Patienter, der har fået en større operation inden for 28 dage før start af forsøgsbehandling.
• Patienter, der tager stærke eller moderate CYP3A4-inducere eller stærke eller moderate CYP3A4-hæmmere. Se afsnit 4.4 for yderligere uforeneligheder.
• Patienter, der har en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som elastisk. Bemærk: Se udelukkelseskriterierne nedenfor for berettigelseskriterier relateret til studie CDK4/6-hæmmere.

• Patienter, der har en ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, nogen af ​​følgende:

  • Hypertension, der ikke er kontrolleret på medicin
  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
  • Enhver anden sygdom eller tilstand, som den behandlende investigator mener vil forstyrre undersøgelsens overholdelse eller ville kompromittere patientens sikkerhed eller undersøgelsens endepunkter
• Patienter med refraktær eller kronisk kvalme, gastrointestinale tilstande (herunder betydelig gastrisk eller tarmresektion eller gastrisk bypass-operation), anamnese med malabsorptionssyndrom eller enhver anden ukontrolleret gastrointestinal tilstand, der påvirker absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet. Tilsvarende patienter, der ikke er i stand til at tage/beholde oral medicin.