Elacestrant versus Elacestrant Plus, een CDK4/6-remmer bij patiënten met ER-positieve/HER2-negatieve gevorderde of gemetastaseerde borstkanker

Inclusiecriteria Alle armen:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigde ER-positieve en HER2-negatieve borstkanker hebben volgens de richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Allison et al, 2020, Wolff et al, 2018).

Opmerking: In de context van dit onderzoek wordt de ER-status als positief beschouwd als >10% van de tumorcellen positieve nucleaire kleuring door immunohistochemie vertoont. Let op: Een verse biopsie is geen vereiste.

• Patiënten moeten een bevestigde ESR1-mutatie hebben. Opmerking: deze informatie wordt ontleend aan de behandelschema's van patiënten. Mutatieanalyse zal als standaardzorg worden uitgevoerd; er zijn geen onderzoeksgerelateerde mutatietests voor deze studie. ctDNA kan worden gebruikt voor het testen op mutaties.
• Patiënten moeten ten minste één meetbare laesie (volgens RECIST v1.1) hebben, waar dan ook in het lichaam, of een voornamelijk lytische metastatische botlaesie. Opmerking: Lytische botlaesies met identificeerbare componenten van zacht weefsel die kunnen worden geëvalueerd met behulp van cross-sectionele beeldvormingstechnieken zoals CT of MRI kunnen worden beschouwd als meetbare laesies als de component van zacht weefsel voldoet aan de definitie van meetbaarheid volgens RECIST v1.1.
• Patiënten moeten ten minste twee eerdere endocriene therapieën hebben gekregen, waaronder een CDK4/6-remmer in de setting van de gemetastaseerde ziekte.
• Patiënten moeten ≥ 18 jaar oud zijn. Patiënten die zwanger kunnen worden (POCBP) kunnen premenopauzaal, postmenopauzaal of perimenopauze zijn.
• Potentiële POCBP die mogelijk in de menopauze zijn en < 55 jaar oud zijn, moeten een serumfollikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau > 40 mIU/ml hebben om de menopauze te bevestigen.
• Patiënten moeten een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 vertonen.
• Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

Leukocyten (WBC) ≥ 3.000/mcL Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mcL Hemoglobine (Hgb) ≥ 80-100 g/dL Bloedplaatjes (PLT) ≥ 50.000/mcL Totaal serumbilirubine < 1,5 x Institutionele bovengrens van normaal (ULN) ) ASAT (SGOT) ≤ 3 x institutionele ULN (geen levermetastasen)

• 5 x institutionele ULN (levermetastasen aanwezig) ALT (SGPT) ≤ 3 x institutionele ULN

• 5 x institutionele ULN (levermetastasen aanwezig) Op Cockcroft-Gault gebaseerde creatinineklaring

  • 50 ml/min

Opmerking:

• Creatinineklaring (DMAB)

  = ([140-leeftijd in jaren] × gewicht in kg)/ ([serumcreatinine in mg/dl] × 72)

• Creatinineklaring (DFAB) = (0,85 × [140-leeftijd in jaren] × gewicht in kg)/ ([serumcreatinine in mg/dl] × 72) Let op: Groeifactor/transfusieondersteuning om deze niveaus te bereiken is niet toegestaan.

  • Voor patiënten met een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) moeten geïnfecteerde patiënten die effectieve antiretrovirale therapie krijgen, gedurende zes maanden vóór registratie een virale last hebben die niet detecteerbaar is.
  • Bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie mag de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
  • Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel in behandeling zijn, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben.
  • Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor dit onderzoek. Opmerking: Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ (bijv. borstcarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, komen in aanmerking.
  • Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van een hartaandoening, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan aan de hand van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om voor deze studie in aanmerking te komen, moeten patiënten klasse 2B of beter zijn. Elacestrant is een bekend teratogeen. Om deze reden moeten patiënten in de vruchtbare leeftijd (POCBP) en hun partners met spermaproducerende voortplantingscapaciteit akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (zie bijlage B) vanaf het moment van geïnformeerde toestemming, voor de duur van de deelname aan het onderzoek en gedurende 7 dagen. na voltooiing van de behandeling met elacestrant.

Als een POCBP zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of hun partner aan dit onderzoek deelnemen, moeten zij hun behandelende arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Patiënten met een spermaproducerend voortplantingsvermogen (PWSPRC) die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie met partners die zwanger kunnen worden vanaf het moment van geïnformeerde toestemming, voor de duur van de deelname aan het onderzoek en 7 dagen na voltooiing van de toediening. Opmerking: Een POCBP is elke patiënt (ongeacht geslacht, seksuele geaardheid, die een afbinden van de eileiders heeft ondergaan of vrijwillig celibatair blijft) met een eierproducerend voortplantingsstelsel die aan de volgende criteria voldoet:

• Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan
• Heeft op enig moment in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden menstruatie gehad (en is daarom al > 12 maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest) Opmerking: POCBP die combinatietherapie ondergaan met een CKD4/6-remmer uit het onderzoek (palbociclib, abemaciclib of ribociclib) moeten akkoord gaan adequate anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van geïnformeerde toestemming, voor de duur van de deelname aan het onderzoek en gedurende 21 dagen na voltooiing van de behandeling met CKD4/6-remmers. POCBP moet vóór registratie voor het onderzoek een negatieve zwangerschapstest ondergaan. Als de initiële urinezwangerschapstest positief is of niet negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. -Patiënten moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en bereid zijn dit te ondertekenen.

Inclusiecriteria - Combinatietherapie arm 2 met Palbociclib, Abemaciclib of Ribociclib

-Patiënten die zijn behandeld met één of twee eerdere hormonale therapieën in de setting van gemetastaseerde ziekte, indien ten minste één hormonale therapie in combinatie was met een CDK4/6-remmer.

Opmerkingen:

• Patiënten die bij registratie al een of twee van de CDK4/6-remmers uit het onderzoek gebruiken of daaraan zijn blootgesteld, krijgen een andere CDK4/6-remmer uit het onderzoek toegewezen (als een patiënt bijvoorbeeld al is blootgesteld aan abemaciclib, krijgt hij/zij ribociclib of palbociclib; op dezelfde manier zal een patiënt, als hij al is blootgesteld aan palbociclib en abemaciclib, ribociclib krijgen.)
• Eén-op-één randomisatie zal worden uitgevoerd door het QA-team zodra patiënten zijn geregistreerd.

Uitsluitingscriteria Alle wapens:

• Patiënten die eerder elacestrant hebben gekregen.
• Patiënten die vóór registratie ≤ 28 dagen (6 weken voor nitrosurea of ​​mitomycine C) chemotherapie of radiotherapie hebben gehad.
• Patiënten die binnen 7 dagen na de eerste dosis voorafgaand aan de proefbehandeling een behandeling met steroïden of een andere immunosuppressieve therapie hebben ondergaan.
• Patiënten met hersenmetastasen. Opmerking: Patiënten met stabiele hersen- of subdurale metastasen worden toegelaten als de patiënt de lokale therapie heeft voltooid en bij aanvang van de behandeling een stabiele of afnemende dosis corticosteroïden heeft gehad voor hersenmanagement gedurende ten minste 4 weken voordat de behandeling in dit onderzoek wordt gestart. De dosis moet <2,0 mg/dag dexamethason of equivalent zijn. Eventuele tekenen (bijv. radiologische) of symptomen van hersenmetastasen moeten ten minste 4 weken stabiel zijn voordat de onderzoeksbehandeling wordt gestart. RANO-criteria worden gebruikt om hersenmetastasen te evalueren
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. die resttoxiciteit > graad 3 hebben), met uitzondering van alopecia.
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen. Voor patiënten die eerder palbociclib, abemaciclib of ribociclib gebruikten, bedraagt ​​de wash-outperiode tussen het stoppen van die CDK4/6-remmer en het starten met een andere 14 dagen.
• Patiënten met gevorderde, symptomatische viscerale verspreiding die op korte termijn risico lopen op levensbedreigende complicaties, waaronder massale ongecontroleerde effusies (peritoneaal, pleuraal, pericardiaal), longlymfangitis of betrokkenheid van de lever> 50%.
• Patiënten met gedocumenteerde pneumonitis/interstitiële longziekte vóór registratie.
• Patiënten die binnen 28 dagen vóór aanvang van de proeftherapie een grote operatie hebben ondergaan.
• Patiënten die sterke of matige CYP3A4-inductoren of sterke of matige CYP3A4-remmers gebruiken. Zie rubriek 4.4 voor aanvullende onverenigbaarheden.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties die worden toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als elacestrant. Opmerking: Raadpleeg de uitsluitingscriteria hieronder voor geschiktheidscriteria met betrekking tot de CDK4/6-remmers uit het onderzoek.

• Patiënten die een ongecontroleerde bijkomende ziekte hebben, waaronder, maar niet beperkt tot, een van de volgende:

  • Hypertensie die niet onder controle is met medicijnen
  • Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
  • Elke andere ziekte of aandoening waarvan de behandelend onderzoeker meent dat deze de naleving van het onderzoek zou belemmeren of de veiligheid van de patiënt of de eindpunten van het onderzoek in gevaar zou brengen
• Patiënten met refractaire of chronische misselijkheid, gastro-intestinale aandoeningen (waaronder significante maag- of darmresectie of maag-bypass-chirurgie), een voorgeschiedenis van malabsorptiesyndroom of enige andere ongecontroleerde gastro-intestinale aandoening die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel beïnvloedt. Hetzelfde geldt voor patiënten die niet in staat zijn orale medicatie in te nemen/vast te houden.