Elacestrant vs. Elacestrant plus ein CDK4/6-Inhibitor bei Patientinnen mit ER-positivem/HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien Alle Waffen:

• Patienten müssen einen histologisch oder zytologisch bestätigten ER-positiven und HER2-negativen Brustkrebs gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) haben (Allison et al, 2020, Wolff et al, 2018).

Hinweis: Im Rahmen dieser Studie gilt der ER-Status als positiv, wenn >10 % der Tumorzellen eine positive Kernfärbung durch Immunhistochemie aufweisen. Hinweis: Eine frische Biopsie ist nicht erforderlich.

• Patienten müssen eine bestätigte ESR1-Mutation haben. Hinweis: Diese Informationen werden den Behandlungsunterlagen der Patienten entnommen. Als Standard der Pflege wird eine Mutationsanalyse durchgeführt; Für diese Studie gibt es keine forschungsbezogenen Mutationstests. ctDNA kann für Mutationstests verwendet werden.
• Patienten müssen mindestens eine messbare Läsion (gemäß RECIST v1.1) irgendwo im Körper oder eine hauptsächlich lytische metastatische Knochenläsion aufweisen. Hinweis: Lytische Knochenläsionen mit identifizierbaren Weichteilkomponenten, die durch Querschnittsbildgebungstechniken wie CT oder MRT ausgewertet werden können, können als messbare Läsionen betrachtet werden, wenn die Weichteilkomponente der Definition der Messbarkeit gemäß RECIST v1.1 entspricht.
• Die Patienten müssen zuvor mindestens zwei endokrine Therapien erhalten haben, darunter einen CDK4/6-Inhibitor bei metastasierten Erkrankungen.
• Die Patienten müssen mindestens 18 Jahre alt sein. Patienten im gebärfähigen Alter (POCBP) können prämenopausal, postmenopausal oder perimenopausal sein.
• Potenzielle POCBP, die möglicherweise in den Wechseljahren sind und < 55 Jahre alt sind, müssen einen Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) von > 40 mIU/ml aufweisen, um die Wechseljahre zu bestätigen.
• Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 aufweisen.
• Die Patienten müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion verfügen, wie unten definiert:

Leukozyten (WBC) ≥ 3.000/mcL Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mcL Hämoglobin (Hgb) ≥ 80-100 g/dL Thrombozyten (PLT) ≥ 50.000/mcL Gesamtserumbilirubin < 1,5 x Institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). ) AST (SGOT) ≤ 3 x institutionelle ULN (keine Lebermetastasen)

• 5 x institutionelle ULN (Lebermetastasen vorhanden) ALT (SGPT) ≤ 3 x institutionelle ULN

• 5 x institutionelle ULN (Lebermetastasen vorhanden) Cockcroft-Gault-basierte Kreatinin-Clearance

  • 50 ml/min

Notiz:

• Kreatinin-Clearance (DMAB)

  = ([140-Alter in Jahren] × Gewicht in kg)/ ([Serumkreatinin in mg/dl] × 72)

• Kreatinin-Clearance (DFAB) = (0,85 × [140-Alter in Jahren] × Gewicht in kg)/ ([Serumkreatinin in mg/dl] × 72) Hinweis: Wachstumsfaktor/Transfusionsunterstützung zum Erreichen dieser Werte ist nicht zulässig.

  • Bei Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) müssen infizierte Patienten, die eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten, vor der Registrierung eine Viruslast haben, die 6 Monate lang nicht nachweisbar war.
  • Bei Patienten mit bekannter chronischer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion in der Vorgeschichte muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein.
  • Patienten mit einer bekannten Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn ihre HCV-Viruslast nicht nachweisbar ist.
  • Für diese Studie sind Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung geeignet, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen. Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Brustkarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben.
  • Patienten mit bekannten oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion anhand der Funktionsklassifikation der New York Heart Association durchführen lassen. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, sollten die Patienten der Klasse 2B oder besser angehören. Elacestrant ist ein bekanntes Teratogen. Aus diesem Grund müssen Patienten im gebärfähigen Alter (POCBP) und ihre Partner mit Spermienproduktionsfähigkeit ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung, für die Dauer der Studienteilnahme und für 7 Tage einer angemessenen Empfängnisverhütung (siehe Anhang B) zustimmen nach Abschluss der Elacestrant-Therapie.

Sollte eine POCBP schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollten sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Patienten mit spermienproduzierender Fortpflanzungsfähigkeit (PWSPRC), die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung, für die Dauer der Studienteilnahme und 7 Tage nach Abschluss der Verabreichung eine angemessene Verhütungsmethode mit Partnern im gebärfähigen Alter anzuwenden. Hinweis: Ein POCBP ist jeder Patient (unabhängig von Geschlecht, sexueller Orientierung, ob er sich einer Tubenligatur unterzogen hat oder freiwillig im Zölibat lebt) mit einem eierproduzierenden Fortpflanzungstrakt, der die folgenden Kriterien erfüllt:

• Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen
• Hatte in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation (und war daher seit > 12 Monaten nicht mehr auf natürliche Weise postmenopausal). Hinweis: POCBP, die eine Kombinationstherapie mit einem der CKD4/6-Inhibitoren der Studie (Palbociclib, Abemaciclib oder Ribociclib) erhalten, müssen zustimmen ab dem Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung, für die Dauer der Studienteilnahme und für 21 Tage nach Abschluss der CKD4/6-Inhibitor-Therapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Für POCBP muss vor der Anmeldung zum Studium ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Wenn der anfängliche Urin-Schwangerschaftstest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. -Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen, und sie müssen dazu bereit sein.

Einschlusskriterien – Kombinationstherapie Arm 2 mit Palbociclib, Abemaciclib oder Ribociclib

-Patienten, die zuvor mit einer oder zwei Hormontherapien im metastasierten Zustand behandelt wurden, wenn mindestens eine Hormontherapie in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor erfolgte.

Anmerkungen:

• Patienten, die bei der Registrierung bereits einen oder zwei der CDK4/6-Inhibitoren der Studie einnehmen oder diesen bereits ausgesetzt waren, wird ein anderer CDK4/6-Inhibitor der Studie zugewiesen (z. B. wenn ein Patient bereits Abemaciclib erhalten hat, wird ihm ein anderer CDK4/6-Inhibitor der Studie zugewiesen Ribociclib oder Palbociclib; wenn ein Patient bereits Palbociclib und Abemaciclib eingenommen hat, wird ihm ebenfalls Ribociclib verabreicht.)
• Sobald die Patienten registriert sind, führt das QA-Team eine Eins-zu-eins-Randomisierung durch.

Ausschlusskriterien Alle Waffen:

• Patienten, die zuvor Elacestrant erhalten haben.
• Patienten, die ≤ 28 Tage (6 Wochen für Nitroharnstoffe oder Mitomycin C) vor der Registrierung eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben.
• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis vor der Studienbehandlung eine Steroidtherapie oder eine andere immunsuppressive Therapie erhalten haben.
• Patienten mit Hirnmetastasen. Hinweis: Patienten mit stabilen Hirn- oder Subduralmetastasen sind zugelassen, wenn der Patient die lokale Therapie abgeschlossen hat und zu Beginn der Hirnbehandlung mindestens 4 Wochen lang eine stabile oder abnehmende Dosis an Kortikosteroiden erhalten hatte, bevor er mit der Behandlung in dieser Studie begann. Die Dosis muss <2,0 mg/Tag Dexamethason oder ein Äquivalent betragen. Alle Anzeichen (z. B. radiologisch) oder Symptome von Hirnmetastasen müssen vor Beginn der Studienbehandlung mindestens 4 Wochen lang stabil sein. RANO-Kriterien werden zur Bewertung von Hirnmetastasen verwendet
• Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 3 aufweisen), mit Ausnahme von Alopezie.
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten. Bei Patienten, die zuvor Palbociclib, Abemaciclib oder Ribociclib eingenommen haben, beträgt die Auswaschphase zwischen dem Absetzen dieses CDK4/6-Inhibitors und dem Beginn eines anderen Inhibitors 14 Tage.
• Patienten mit fortgeschrittener, symptomatischer viszeraler Ausbreitung, bei denen das Risiko kurzfristiger lebensbedrohlicher Komplikationen besteht, einschließlich massiver unkontrollierter Ergüsse (peritoneal, pleural, perikardial), pulmonaler Lymphangitis oder Leberbeteiligung >50 %.
• Patienten mit dokumentierter Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung vor der Registrierung.
• Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studientherapie einer größeren Operation unterzogen haben.
• Patienten, die starke oder mäßige CYP3A4-Induktoren oder starke oder mäßige CYP3A4-Inhibitoren einnehmen. Weitere Inkompatibilitäten finden Sie in Abschnitt 4.4.
• Patienten, bei denen in der Vergangenheit allergische Reaktionen auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Elacestrant aufgetreten sind. Hinweis: Die Zulassungskriterien für die CDK4/6-Inhibitoren der Studie finden Sie in den nachstehenden Ausschlusskriterien.

• Patienten mit einer unkontrollierten interkurrenten Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

  • Bluthochdruck, der nicht mit Medikamenten kontrolliert werden kann
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
  • Jede andere Krankheit oder jeder andere Zustand, von dem der behandelnde Prüfer glaubt, dass er die Studiencompliance beeinträchtigen oder die Sicherheit des Patienten oder die Studienendpunkte gefährden würde
• Patienten mit refraktärer oder chronischer Übelkeit, Magen-Darm-Erkrankungen (einschließlich erheblicher Magen- oder Darmresektionen oder Magenbypass-Operationen), Malabsorptionssyndrom in der Vorgeschichte oder anderen unkontrollierten Magen-Darm-Erkrankungen, die die Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen. Ebenso Patienten, die orale Medikamente nicht einnehmen/behalten können.