Elacestrant vs Elacestrant Plus un inibitore di CDK4/6 in pazienti con carcinoma mammario avanzato o metastatico ERpositivo/HER2-negativo

Criteri di inclusione Tutti i bracci:

• I pazienti devono avere un cancro al seno ER-positivo e HER2-negativo confermato istologicamente o citologicamente secondo le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Allison et al, 2020, Wolff et al, 2018).

Nota: nel contesto di questo studio, lo stato ER sarà considerato positivo se >10% delle cellule tumorali dimostra una colorazione nucleare positiva mediante immunoistochimica. Nota: la biopsia fresca non è un requisito.

• I pazienti devono avere una mutazione ESR1 confermata. Nota: queste informazioni verranno tratte dalle tabelle di trattamento dei pazienti. L'analisi mutazionale sarà effettuata come standard di cura; non sono disponibili test mutazionali correlati alla ricerca per questo studio. Il ctDNA può essere utilizzato per i test mutazionali.
• I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile (secondo RECIST v1.1) in qualsiasi parte del corpo o una lesione ossea metastatica prevalentemente litica. Nota: le lesioni ossee litiche con componenti di tessuto molle identificabili che possono essere valutate mediante tecniche di imaging trasversale come TC o MRI possono essere considerate lesioni misurabili se la componente di tessuto molle soddisfa la definizione di misurabilità secondo RECIST v1.1.
• I pazienti devono aver ricevuto almeno 2 precedenti terapie endocrine, incluso un inibitore CDK4/6 nel contesto della malattia metastatica.
• I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni. Le pazienti potenzialmente fertili (POCBP) possono essere in premenopausa, postmenopausa o perimenopausa.
• La potenziale POCBP che può essere in menopausa e ha < 55 anni di età deve avere un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 mIU/mL per confermare la menopausa.
• I pazienti devono presentare un performance status ECOG pari a 0 o 1.
• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo come definito di seguito:

Leucociti (WBC) ≥ 3.000/mcL Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mcL Emoglobina (Hgb) ≥ 80-100 g/dL Piastrine (PLT) ≥ 50.000/mcL Bilirubina sierica totale < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) ) AST (SGOT) ≤ 3 x ULN istituzionale (nessuna metastasi epatica)

• 5 x ULN istituzionale (metastasi epatiche presenti) ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN istituzionale

• 5 x ULN istituzionale (metastasi epatiche presenti) Clearance della creatinina basata su Cockcroft-Gault

  • 50 ml/minuto

Nota:

• Clearance della creatinina (DMAB)

  = ([140-età in anni] × peso in kg)/ ([creatinina sierica in mg/dL] × 72)

• Clearance della creatinina (DFAB) = (0,85 × [140-età in anni] × peso in kg)/ ([creatinina sierica in mg/dl] × 72) Nota: il fattore di crescita/il supporto trasfusionale per raggiungere questi livelli non è consentito.

  • Per i pazienti con una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), i pazienti infetti in terapia antiretrovirale efficace devono avere una carica virale non rilevabile per 6 mesi prima della registrazione.
  • Per i pazienti con una storia nota di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
  • I pazienti con una storia nota di infezione da virus dell’epatite C (HCV) devono essere stati trattati e guariti. I pazienti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se presentano una carica virale dell'HCV non rilevabile.
  • Sono eleggibili per questo studio i pazienti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale. Nota: sono idonei i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad esempio carcinoma mammario, cancro cervicale in situ) che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa.
  • I pazienti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, dovrebbero essere sottoposti a una valutazione del rischio clinico della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere idonei a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore. Elacestrant è un noto teratogeno. Per questo motivo, i pazienti in età fertile (POCBP) e i loro partner con capacità riproduttiva di produzione di sperma devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (vedere Appendice B) dal momento del consenso informato, per tutta la durata della partecipazione allo studio e per 7 giorni dopo il completamento della terapia elacestrante.

Se una POCBP dovesse rimanere incinta o sospettare di essere incinta mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il proprio medico curante. I pazienti con capacità riproduttiva di produzione di sperma (PWSPRC) trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare una contraccezione adeguata con partner in età fertile dal momento del consenso informato, per la durata della partecipazione allo studio e 7 giorni dopo il completamento della somministrazione. Nota: un POCBP è qualsiasi paziente (indipendentemente dal sesso, dall'orientamento sessuale, che ha subito una legatura delle tube o che è rimasto celibe per scelta) con un tratto riproduttivo che produce ovociti che soddisfa i seguenti criteri:

• Non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale
• Ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei 12 mesi consecutivi precedenti (e pertanto non è stata in postmenopausa naturale per > 12 mesi) Nota: i POCBP che sono in terapia di combinazione con qualsiasi inibitore della CKD4/6 dello studio (palbociclib, abemaciclib o ribociclib) devono essere d'accordo utilizzare un'adeguata contraccezione dal momento del consenso informato, per la durata della partecipazione allo studio e per 21 giorni dopo il completamento della terapia con inibitori della CKD4/6. Il POCBP deve avere un test di gravidanza negativo prima della registrazione allo studio. Se il test di gravidanza iniziale sulle urine è positivo o non può essere confermato negativo, sarà richiesto il test di gravidanza sul siero. -I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di inclusione - Braccio terapeutico di combinazione 2 con Palbociclib, Abemaciclib o Ribociclib

-Pazienti che sono stati trattati con una o due precedenti terapie ormonali in ambito metastatico se almeno una terapia ormonale era in combinazione con un inibitore CDK4/6.

Appunti:

• Ai pazienti che stanno già assumendo o sono già stati esposti a uno o due degli inibitori CDK4/6 dello studio al momento della registrazione verrà assegnato un diverso inibitore CDK4/6 dello studio (ad esempio, se un paziente è già stato esposto ad abemaciclib, gli verrà somministrato ribociclib o palbociclib; analogamente, se un paziente è già stato esposto a palbociclib e abemaciclib, gli verrà somministrato ribociclib.)
• La randomizzazione uno a uno verrà effettuata dal team di QA una volta che i pazienti sono stati registrati.

Criteri di esclusione Tutti i bracci:

• Pazienti che hanno ricevuto in precedenza un elacestrante.
• Pazienti che sono stati sottoposti a chemioterapia o radioterapia ≤ 28 giorni (6 settimane per nitrosurea o mitomicina C) prima della registrazione.
• Pazienti che hanno assunto terapia steroidea o qualsiasi altra terapia immunosoppressiva entro 7 giorni dalla prima dose prima del trattamento di prova.
• Pazienti con metastasi cerebrali. Nota: i pazienti con metastasi cerebrali o subdurali stabili sono ammessi se hanno completato la terapia locale e assumevano una dose stabile o decrescente di corticosteroidi al basale per la gestione del cervello per almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento in questo studio. La dose deve essere <2,0 mg/die di desametasone o equivalente. Eventuali segni (ad esempio radiologici) o sintomi di metastasi cerebrali devono essere stabili per almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento in studio. I criteri RANO vengono utilizzati per valutare le metastasi cerebrali
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (cioè con tossicità residua > Grado 3) ad eccezione dell'alopecia.
• Pazienti che ricevono altri agenti sperimentali. Per i pazienti che erano precedentemente trattati con palbociclib, abemaciclib o ribociclib, il periodo di washout tra l'interruzione dell'inibitore CDK4/6 e l'inizio di un altro inibitore è di 14 giorni.
• Pazienti con diffusione viscerale avanzata e sintomatica che sono a rischio di complicanze potenzialmente letali a breve termine, inclusi versamenti massicci incontrollati (peritoneale, pleurico, pericardico), linfangite polmonare o coinvolgimento epatico >50%.
• Pazienti con polmonite/malattia polmonare interstiziale documentata prima della registrazione.
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima di iniziare la terapia di prova.
• Pazienti che assumono induttori forti o moderati del CYP3A4 o inibitori forti o moderati del CYP3A4. Vedere la Sezione 4.4 per ulteriori incompatibilità.
• Pazienti che hanno una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'elastrante. Nota: fare riferimento ai criteri di esclusione riportati di seguito per i criteri di ammissibilità relativi agli inibitori CDK4/6 dello studio.

• Pazienti che presentano una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, una qualsiasi delle seguenti:

  • Ipertensione non controllata dai farmaci
  • Malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio
  • Qualsiasi altra malattia o condizione che lo sperimentatore curante ritiene possa interferire con la conformità allo studio o compromettere la sicurezza del paziente o gli endpoint dello studio
• Pazienti con nausea refrattaria o cronica, patologie gastrointestinali (inclusa una resezione gastrica o intestinale significativa o un intervento chirurgico di bypass gastrico), storia di sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra condizione gastrointestinale non controllata che influisca sull'assorbimento del farmaco in studio. Allo stesso modo, i pazienti che non sono in grado di assumere/conservare farmaci per via orale.