Elacestrant versus Elacestrant más un inhibidor de CDK4/6 en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico ERpositivo/HER2 negativo

Criterios de inclusión Todas las armas:

• Los pacientes deben tener cáncer de mama ER positivo y HER2 negativo confirmado histológicamente o citológicamente según las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO)/Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP) (Allison et al, 2020, Wolff et al, 2018).

Nota: En el contexto de este ensayo, el estado de ER se considerará positivo si >10 % de las células tumorales demuestran tinción nuclear positiva mediante inmunohistoquímica. Nota: La biopsia reciente no es un requisito.

• Los pacientes deben tener una mutación ESR1 confirmada. Nota: Esta información se extraerá de los cuadros de tratamiento de los pacientes. El análisis mutacional se realizará como estándar de atención; No existen pruebas mutacionales relacionadas con la investigación para este estudio. El ctDNA se puede utilizar para pruebas mutacionales.
• Los pacientes deben tener al menos una lesión medible (según RECIST v1.1) en cualquier parte del cuerpo o una lesión ósea metastásica principalmente lítica. Nota: Las lesiones óseas líticas con componentes de tejido blando identificables que pueden evaluarse mediante técnicas de imágenes transversales como CT o MRI pueden considerarse lesiones medibles si el componente de tejido blando cumple con la definición de mensurabilidad según RECIST v1.1.
• Los pacientes deben haber recibido al menos 2 terapias endocrinas previas, incluido un inhibidor de CDK4/6 en el contexto de enfermedad metastásica.
• Los pacientes deben tener edad ≥ 18 años. Las pacientes en edad fértil (POCBP) pueden ser premenopáusicas, posmenopáusicas o perimenopáusicas.
• Las posibles POCBP que puedan ser menopáusicas y tengan < 55 años de edad deben tener un nivel sérico de hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 mUI/mL para confirmar la menopausia.
• Los pacientes deben exhibir un estado funcional ECOG de 0 o 1.
• Los pacientes deben tener una función adecuada de órganos y médula ósea como se define a continuación:

Leucocitos (WBC) ≥ 3000/mcL Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mcL Hemoglobina (Hgb) ≥ 80-100 g/dL Plaquetas (PLT) ≥ 50 000/mcL Bilirrubina sérica total < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) ) AST (SGOT) ≤ 3 x LSN institucional (sin metástasis hepáticas)

• 5 x LSN institucional (metástasis hepática presente) ALT (SGPT) ≤ 3 x LSN institucional

• 5 x LSN institucional (metástasis hepáticas presentes) Aclaramiento de creatinina basado en Cockcroft-Gault

  • 50 ml/min

Nota:

• Aclaramiento de creatinina (DMAB)

  = ([140-edad en años] × peso en kg)/ ([creatinina sérica en mg/dL] × 72)

• Aclaramiento de creatinina (DFAB) = (0,85 × [140 edad en años] × peso en kg)/ ([creatinina sérica en mg/dL] × 72) Nota: No se permite factor de crecimiento/apoyo transfusional para alcanzar estos niveles.

  • Para los pacientes con antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH), los pacientes infectados que reciben una terapia antirretroviral eficaz deben tener una carga viral indetectable durante los 6 meses anteriores al registro.
  • Para pacientes con antecedentes conocidos de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia supresora, si está indicada.
  • Los pacientes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Los pacientes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
  • Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo. Nota: Son elegibles los participantes con carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel o carcinoma in situ (p. ej., carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa.
  • Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la New York Heart Association. Para ser elegibles para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor. Elacestrant es un teratógeno conocido. Por esta razón, los pacientes en edad fértil (POCBP) y sus parejas con capacidad reproductiva productora de esperma deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (consulte el Apéndice B) desde el momento del consentimiento informado, durante la participación en el estudio y durante 7 días. tras finalizar el tratamiento con elastrant.

Si una POCBP queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los pacientes con capacidad reproductiva productora de espermatozoides (PWSPRC) tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados con parejas en edad fértil desde el momento del consentimiento informado, durante la participación en el estudio y 7 días después de completar la administración. Nota: Un POCBP es cualquier paciente (independientemente de su género, orientación sexual, haberse sometido a una ligadura de trompas o haber permanecido célibe por elección) con un tracto reproductivo productor de óvulos que cumple con los siguientes criterios:

• No se ha sometido a una histerectomía ni a una ooforectomía bilateral.
• Ha tenido menstruaciones en cualquier momento durante los 12 meses consecutivos anteriores (y por lo tanto no ha sido posmenopáusica natural durante > 12 meses) Nota: Los POCBP que están en terapia combinada con cualquier inhibidor de CKD4/6 del estudio (palbociclib, abemaciclib o ribociclib) deben estar de acuerdo utilizar un método anticonceptivo adecuado desde el momento del consentimiento informado, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 21 días posteriores a la finalización de la terapia con inhibidores de CKD4/6. POCBP debe tener una prueba de embarazo negativa antes de registrarse en el estudio. Si la prueba de embarazo inicial en orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. -Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de inclusión: grupo 2 de terapia combinada con palbociclib, abemaciclib o ribociclib

-Pacientes que hayan sido tratados con una o dos terapias hormonales previas en el entorno metastásico si al menos una terapia hormonal estaba en combinación con un inhibidor de CDK4/6.

Notas:

• A los pacientes que ya estén tomando o hayan estado expuestos a uno o dos de los inhibidores de CDK4/6 del estudio en el momento del registro se les asignará un inhibidor de CDK4/6 del estudio diferente (p. ej., si un paciente ya estuvo expuesto a abemaciclib, se le administrará ribociclib o palbociclib; de manera similar, si un paciente ya ha estado expuesto a palbociclib y abemaciclib, se le administrará ribociclib).
• El equipo de control de calidad realizará la aleatorización uno a uno una vez que los pacientes hayan sido registrados.

Criterios de exclusión Todas las armas:

• Pacientes que hayan recibido previamente elacestrant.
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia ≤ 28 días (6 semanas para nitrosureas o mitomicina C) antes del registro.
• Pacientes que hayan recibido terapia con esteroides o cualquier otra terapia inmunosupresora dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis antes del tratamiento de prueba.
• Pacientes con metástasis cerebrales. Nota: Se permiten pacientes con metástasis cerebrales o subdurales estables si el paciente completó la terapia local y recibió una dosis estable o decreciente de corticosteroides al inicio del estudio para el manejo del cerebro durante al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento en este estudio. La dosis debe ser <2,0 mg/día de dexametasona o equivalente. Cualquier signo (p. ej., radiológico) o síntoma de metástasis cerebral debe permanecer estable durante al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio. Los criterios RANO se utilizan para evaluar metástasis cerebrales
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > Grado 3) con excepción de la alopecia.
• Pacientes que estén recibiendo otros agentes en investigación. Para los pacientes que previamente estaban tomando palbociclib, abemaciclib o ribociclib, el período de lavado entre la suspensión de ese inhibidor de CDK4/6 y el inicio de uno diferente es de 14 días.
• Pacientes con diseminación visceral sintomática avanzada que tienen riesgo de complicaciones potencialmente mortales a corto plazo, incluidos derrames masivos no controlados (peritoneal, pleural, pericárdico), linfangitis pulmonar o afectación hepática >50%.
• Pacientes con neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial documentada antes del registro.
• Pacientes que hayan recibido una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia de prueba.
• Pacientes que están tomando inductores potentes o moderados de CYP3A4 o inhibidores potentes o moderados de CYP3A4. Consulte la Sección 4.4 para conocer incompatibilidades adicionales.
• Pacientes que tienen antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la del elacestrant. Nota: Consulte los criterios de exclusión a continuación para conocer los criterios de elegibilidad relacionados con los inhibidores de CDK4/6 del estudio.

• Pacientes que tienen una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, cualquiera de las siguientes:

  • Hipertensión que no se controla con medicamentos.
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
  • Cualquier otra enfermedad o afección que el investigador tratante considere que interferiría con el cumplimiento del estudio o comprometería la seguridad del paciente o los criterios de valoración del estudio.
• Pacientes con náuseas crónicas o refractarias, afecciones gastrointestinales (incluida una resección gástrica o intestinal significativa o una cirugía de bypass gástrico), antecedentes de síndrome de malabsorción o cualquier otra afección gastrointestinal no controlada que afecte la absorción del fármaco del estudio. De manera similar, los pacientes que no pueden tomar o retener medicamentos orales.