Elacestrant vs Elacestrant z inhibitorem CDK4/6 u pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi ERdodatnim/HER2-ujemnym

Kryteria włączenia Wszystkie ramiona:

• Pacjentki muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie raka piersi ER-dodatniego i HER2-ujemnego raka piersi zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Allison i in., 2020, Wolff i in., 2018).

Uwaga: W kontekście tego badania status ER zostanie uznany za pozytywny, jeśli > 10% komórek nowotworowych wykaże dodatnie barwienie jądrowe metodą immunohistochemiczną. Uwaga: Świeża biopsja nie jest wymagana.

• Pacjenci muszą mieć potwierdzoną mutację ESR1. Uwaga: Informacje te zostaną pobrane z kart leczenia pacjentów. Analiza mutacji zostanie przeprowadzona w ramach standardowej opieki; w tym badaniu nie przeprowadzono testów mutacyjnych związanych z badaniami. ctDNA można wykorzystać do testów mutacyjnych.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę (zgodnie z RECIST v1.1) w dowolnym miejscu ciała lub zmianę głównie lityczną z przerzutami do kości. Uwaga: Lityczne zmiany kostne z możliwymi do zidentyfikowania składnikami tkanek miękkich, które można ocenić za pomocą technik obrazowania przekrojowego, takich jak tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny, można uznać za zmiany mierzalne, jeśli składnik tkanki miękkiej spełnia definicję mierzalności zgodnie z RECIST v1.1.
• Pacjenci musieli wcześniej otrzymać co najmniej 2 terapie hormonalne, w tym inhibitor CDK4/6, w przypadku choroby z przerzutami.
• Pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat. Pacjentki w wieku rozrodczym (POCBP) mogą być w okresie przedmenopauzalnym, pomenopauzalnym lub okołomenopauzalnym.
• Potencjalny POCBP, który może być w okresie menopauzy i ma < 55 lat, musi mieć poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy > 40 mIU/ml, aby potwierdzić menopauzę.
• Pacjenci muszą wykazywać stan sprawności ECOG równy 0 lub 1.
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku kostnego, jak zdefiniowano poniżej:

Leukocyty (WBC) ≥ 3000/mcL Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mcL Hemoglobina (Hgb) ≥ 80-100 g/dL Płytki krwi (PLT) ≥ 50 000/mcL Całkowita bilirubina w surowicy < 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) ) AST (SGOT) ≤ 3 x GGN instytucji (bez przerzutów do wątroby)

• 5 x GGN placówki (obecne przerzuty do wątroby) ALT (SGPT) ≤ 3 x GGN placówki

• 5 x ULN instytucji (obecne przerzuty do wątroby) Klirens kreatyniny w oparciu o metodę Cockcrofta-Gaulta

  • 50 ml/min

Notatka:

• Klirens kreatyniny (DMAB)

  = ([140-wiek w latach] × masa ciała w kg)/ ([kreatynina w surowicy w mg/dL] × 72)

• Klirens kreatyniny (DFAB) = (0,85 × [140 lat w latach] × masa ciała w kg)/ ([kreatynina w surowicy w mg/dl] × 72) Uwaga: Czynnik wzrostu/wsparcie poprzez transfuzję w celu osiągnięcia tych poziomów jest niedozwolone.

  • W przypadku pacjentów ze znaną historią zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) zakażeni pacjenci otrzymujący skuteczną terapię przeciwretrowirusową muszą mieć niewykrywalne miano wirusa przez 6 miesięcy przed rejestracją.
  • W przypadku pacjentów ze znaną historią przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane.
  • Pacjenci ze stwierdzoną historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) muszą zostać poddani leczeniu i wyleczeniu. W przypadku pacjentów zakażonych HCV, którzy są obecnie poddawani leczeniu, kwalifikują się oni do badania, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.
  • Do badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia. Uwaga: kwalifikują się uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rakiem piersi, rakiem szyjki macicy in situ), którzy przeszli terapię potencjalnie leczniczą.
  • U pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami, bądź też leczeniem środkami kardiotoksycznymi w wywiadzie, należy przeprowadzić kliniczną ocenę ryzyka czynności serca, stosując klasyfikację funkcjonalną New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni mieć klasę 2B lub wyższą. Elacestrant jest znanym teratogenem. Z tego powodu pacjentki w wieku rozrodczym (POCBP) i ich partnerzy posiadający zdolność rozrodczą do wytwarzania nasienia muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (patrz Załącznik B) od chwili wyrażenia świadomej zgody, przez okres udziału w badaniu i przez 7 dni po zakończeniu terapii elaestrantem.

Jeżeli POCBP zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner biorą udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego. Pacjenci ze zdolnością do wytwarzania plemników (PWSPRC) leczeni lub włączeni do niniejszego protokołu muszą również zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji w przypadku partnerów w wieku rozrodczym od chwili wyrażenia świadomej zgody, przez okres udziału w badaniu i 7 dni po zakończeniu podawania. Uwaga: POCBP to każdy pacjent (niezależnie od płci, orientacji seksualnej, po podwiązaniu jajowodów lub z wyboru pozostający w celibacie) z układem rozrodczym wytwarzającym komórki jajowe, który spełnia następujące kryteria:

• Nie przeszedł histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników
• Miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy (i dlatego nie była w naturalny sposób pomenopauzalna przez > 12 miesięcy) Uwaga: POCBP stosujący terapię skojarzoną z jakimkolwiek badanym inhibitorem CKD4/6 (palbocyklib, abemacyklib lub rybocyklib) musi wyrazić zgodę stosowania odpowiedniej antykoncepcji od chwili wyrażenia świadomej zgody, przez okres udziału w badaniu i przez 21 dni po zakończeniu leczenia inhibitorami CKD4/6. POCBP musi mieć negatywny wynik testu ciążowego przed rejestracją do badania. Jeśli początkowy test ciążowy z moczu da wynik pozytywny lub nie można potwierdzić jego negatywnego wyniku, wymagany będzie test ciążowy z surowicy. -Pacjenci muszą posiadać zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria włączenia – Grupa 2 terapii skojarzonej z palbocyklibem, abemacyklibem lub rybocyklibem

- Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni jedną lub dwiema terapiami hormonalnymi z powodu przerzutów, jeśli co najmniej jedna terapia hormonalna była skojarzona z inhibitorem CDK4/6.

Uwagi:

• Pacjentom, którzy w chwili rejestracji przyjmują lub przyjmowali już jeden lub dwa inhibitory CDK4/6 objęte badaniem, zostanie przydzielony inny inhibitor CDK4/6 objęty badaniem (np. jeśli pacjent był już narażony na abemacyklib, otrzyma rybocyklib lub palbocyklib; podobnie, jeśli pacjent był już narażony na palbocyklib i abemacyklib, otrzyma rybocyklib.)
• Randomizacja indywidualna zostanie przeprowadzona przez zespół ds. kontroli jakości po zarejestrowaniu pacjentów.

Kryteria wykluczenia Wszystkie ramiona:

• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej elacesrant.
• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię ≤ 28 dni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed rejestracją.
• Pacjenci, którzy przyjmowali terapię steroidową lub jakąkolwiek inną terapię immunosupresyjną w ciągu 7 dni od pierwszej dawki przed rozpoczęciem leczenia próbnego.
• Pacjenci z przerzutami do mózgu. Uwaga: Do udziału w badaniu dopuszczani są pacjenci ze stabilnymi przerzutami do mózgu lub podtwardówkowego, jeśli zakończył leczenie miejscowe i przed rozpoczęciem leczenia w ramach leczenia mózgu przyjmował kortykosteroidy w stałej lub malejącej dawce na początku leczenia przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia. Dawka musi wynosić <2,0 mg/dobę deksametazonu lub jego odpowiednika. Wszelkie oznaki (np. radiologiczne) lub objawy przerzutów do mózgu muszą być stabilne przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanego. Do oceny przerzutów do mózgu stosuje się kryteria RANO
• Pacjenci, którzy nie ustąpili po wystąpieniu działań niepożądanych w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (tj. z toksycznością resztkową > stopnia 3), z wyjątkiem łysienia.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne badane leki. W przypadku pacjentów, którzy przyjmowali wcześniej palbocyklib, abemacyklib lub rybocyklib, okres wypłukania pomiędzy zaprzestaniem stosowania tego inhibitora CDK4/6 a rozpoczęciem stosowania innego wynosi 14 dni.
• Pacjenci z zaawansowanym, objawowym rozsiewem trzewnym, u których w krótkim okresie występuje ryzyko powikłań zagrażających życiu, w tym masywnych, niekontrolowanych wysięków (otrzewnowych, opłucnowych, osierdziowych), zapalenia naczyń chłonnych płuc lub zajęcia wątroby >50%.
• Pacjenci z udokumentowanym zapaleniem płuc/śródmiąższową chorobą płuc przed rejestracją.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem terapii próbnej.
• Pacjenci przyjmujący silne lub umiarkowane induktory CYP3A4 lub silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A4. Dodatkowe niezgodności podano w punkcie 4.4.
• Pacjenci, u których w przeszłości występowały reakcje alergiczne na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do elaestrantu. Uwaga: Poniżej znajdują się kryteria wykluczenia dotyczące kryteriów kwalifikowalności związanych z badaniem inhibitorów CDK4/6.

• Pacjenci, u których występuje niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi:

  • Nadciśnienie tętnicze, którego nie można kontrolować lekami
  • Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
  • Jakakolwiek inna choroba lub stan, który zdaniem badacza prowadzącego może zakłócać przestrzeganie zasad badania lub zagrażać bezpieczeństwu pacjenta lub punktom końcowym badania
• Pacjenci z opornymi lub przewlekłymi nudnościami, schorzeniami przewodu pokarmowego (w tym znaczną resekcją żołądka lub jelit albo operacją bajpasu żołądka), zespołem złego wchłaniania w wywiadzie lub jakimkolwiek innym niekontrolowanym stanem przewodu pokarmowego wpływającym na wchłanianie badanego leku. Podobnie pacjenci, którzy nie mogą przyjmować/przechowywać leków doustnych.