Elacestrant vs Elacestrant Plus, um inibidor de CDK4/6 em pacientes com câncer de mama avançado ou metastático ERpositivo/HER2-negativo

Critérios de inclusão para todas as armas:

• Os pacientes devem ter câncer de mama ER-positivo e HER2-negativo confirmado histologicamente ou citologicamente, de acordo com as diretrizes da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Allison et al, 2020, Wolff et al, 2018).

Nota: No contexto deste ensaio, o status do RE será considerado positivo se> 10% das células tumorais demonstrarem coloração nuclear positiva por imuno-histoquímica. Nota: A biópsia recente não é obrigatória.

• Os pacientes devem ter uma mutação ESR1 confirmada. Observação: essas informações serão extraídas dos prontuários de tratamento dos pacientes. A análise mutacional será feita como padrão de atendimento; não há testes mutacionais relacionados à pesquisa para este estudo. O ctDNA pode ser usado para testes mutacionais.
• Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável (conforme RECIST v1.1) em qualquer parte do corpo ou uma lesão óssea metastática principalmente lítica. Nota: Lesões ósseas líticas com componentes de tecidos moles identificáveis ​​que podem ser avaliadas por técnicas de imagem transversais, como tomografia computadorizada ou ressonância magnética, podem ser consideradas lesões mensuráveis ​​se o componente de tecidos moles atender à definição de mensurabilidade de acordo com RECIST v1.1.
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos 2 terapias endócrinas anteriores, incluindo um inibidor de CDK4/6 no cenário de doença metastática.
• Os pacientes devem ter idade ≥ 18 anos. Pacientes com potencial para engravidar (POCBP) podem estar na pré-menopausa, pós-menopausa ou perimenopausa.
• PoCBP potencial que pode estar na menopausa e ter < 55 anos de idade deve ter um nível sérico de hormônio folículo estimulante (FSH) > 40 mUI/mL para confirmar a menopausa.
• Os pacientes devem apresentar um status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Os pacientes devem ter função adequada de órgãos e medula óssea, conforme definido abaixo:

Leucócitos (WBC) ≥ 3.000/mcL Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mcL Hemoglobina (Hgb) ≥ 80-100 g/dL Plaquetas (PLT) ≥ 50.000/mcL Bilirrubina sérica total < 1,5 x Limite superior institucional do normal (ULN) ) AST (SGOT) ≤ 3 x LSN institucional (sem metástases hepáticas)

• 5 x LSN institucional (metástases hepáticas presentes) ALT (SGPT) ≤ 3 x LSN institucional

• 5 x LSN institucional (metástases hepáticas presentes) depuração de creatinina baseada em Cockcroft-Gault

  • 50 mL/min

Observação:

• Depuração de creatinina (DMAB)

  = ([140-idade em anos] × peso em kg)/ ([creatinina sérica em mg/dL] × 72)

• Depuração de creatinina (DFAB) = (0,85 × [140 anos de idade] × peso em kg)/ ([creatinina sérica em mg/dL] × 72) Observação: Fator de crescimento/suporte transfusional para atingir esses níveis não é permitido.

  • Para pacientes com histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV), os pacientes infectados em terapia antirretroviral eficaz devem ter carga viral indetectável durante 6 meses antes do registro.
  • Para pacientes com história conhecida de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
  • Pacientes com histórico conhecido de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por VHC que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem carga viral de VHC indetectável.
  • Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem potencial para interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este ensaio. Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa são elegíveis.
  • Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ser submetidos a uma avaliação clínica do risco da função cardíaca utilizando a Classificação Funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis para este estudo, os pacientes devem ser da classe 2B ou melhor. O elacestrante é um teratógeno conhecido. Por esta razão, os pacientes com potencial para engravidar (POCBP) e seus parceiros com capacidade reprodutiva de produção de esperma devem concordar em usar contracepção adequada (ver Apêndice B) a partir do momento do consentimento informado, durante a participação no estudo e durante 7 dias. após a conclusão da terapia com elacestrante.

Caso uma POCBP engravide ou suspeite que esteja grávida enquanto ela ou seu parceiro estiverem participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente. Pacientes com capacidade reprodutiva de produção de esperma (PWSPRC) tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada com parceiros com potencial para engravidar a partir do momento do consentimento informado, durante a participação no estudo e 7 dias após a conclusão da administração. Nota: Um POCBP é qualquer paciente (independentemente do sexo, orientação sexual, ter sido submetido a uma laqueadura ou permanecer celibatário por opção) com um trato reprodutivo produtor de óvulos que atenda aos seguintes critérios:

• Não foi submetido a histerectomia ou ooforectomia bilateral
• Teve menstruação em qualquer momento nos últimos 12 meses consecutivos (e, portanto, não esteve naturalmente na pós-menopausa por > 12 meses) Observação: POCBP que estão em terapia combinada com qualquer inibidor de CKD4/6 do estudo (palbociclib, abemaciclib ou ribociclibe) devem concordar usar contracepção adequada a partir do momento do consentimento informado, durante a participação no estudo e por 21 dias após a conclusão da terapia com inibidor da DRC4/6. O POCBP deve ter um teste de gravidez negativo antes do registro no estudo. Se o teste inicial de gravidez na urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez no soro. -Os pacientes devem ter capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critérios de inclusão - Braço de terapia combinada 2 com palbociclib, abemaciclib ou ribociclibe

-Pacientes que foram tratados com uma ou duas terapias hormonais anteriores no cenário metastático se pelo menos uma terapia hormonal foi em combinação com um inibidor de CDK4/6.

Notas:

• Pacientes que já estão tomando ou já foram expostos a um ou dois dos inibidores de CDK4/6 do estudo no momento do registro receberão um inibidor de CDK4/6 do estudo diferente (por exemplo, se um paciente já tiver sido exposto ao abemaciclib, ele receberá ribociclibe ou palbociclib; da mesma forma, se um paciente já tiver sido exposto a palbociclib e abemaciclib, ele receberá ribociclibe.)
• A randomização individual será feita pela equipe de controle de qualidade assim que os pacientes forem registrados.

Critérios de exclusão Todas as armas:

• Pacientes que receberam elacestrante anterior.
• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia ≤ 28 dias (6 semanas para nitrosureias ou mitomicina C) antes do registro.
• Pacientes que fizeram terapia com esteróides ou qualquer outra terapia imunossupressora nos 7 dias após a primeira dose antes do tratamento experimental.
• Pacientes com metástases cerebrais. Nota: Pacientes com metástases cerebrais ou subdurais estáveis ​​são permitidos se o paciente completou a terapia local e estava em uma dose estável ou decrescente de corticosteróides no início do estudo para gerenciamento do cérebro por pelo menos 4 semanas antes de iniciar o tratamento neste estudo. A dose deve ser <2,0 mg/dia de dexametasona ou equivalente. Quaisquer sinais (por exemplo, radiológicos) ou sintomas de metástases cerebrais devem estar estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. Os critérios RANO são usados ​​para avaliar metástases cerebrais
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido a terapia anticâncer anterior (ou seja, apresentam toxicidade residual > Grau 3), com exceção de alopecia.
• Pacientes que estão recebendo quaisquer outros agentes em investigação. Para pacientes que estavam anteriormente em uso de palbociclib, abemaciclib ou ribociclibe, o período de eliminação entre a interrupção do inibidor de CDK4/6 e o ​​início de outro diferente é de 14 dias.
• Pacientes com disseminação visceral sintomática avançada que correm risco de complicações potencialmente fatais em curto prazo, incluindo derrames maciços não controlados (peritoneal, pleural, pericárdico), linfangite pulmonar ou envolvimento hepático >50%.
• Pacientes com pneumonite/doença pulmonar intersticial documentada antes do registro.
• Pacientes que receberam cirurgia de grande porte 28 dias antes de iniciar a terapia experimental.
• Pacientes que estão tomando indutores fortes ou moderados do CYP3A4 ou inibidores fortes ou moderados do CYP3A4. Consulte a Seção 4.4 para incompatibilidades adicionais.
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao elacestrante. Nota: Consulte os critérios de exclusão abaixo para os critérios de elegibilidade relacionados aos inibidores de CDK4/6 do estudo.

• Pacientes que têm uma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a qualquer um dos seguintes:

  • Hipertensão que não é controlada com medicamentos
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
  • Qualquer outra doença ou condição que o investigador responsável pelo tratamento considere que interferiria na adesão ao estudo ou comprometeria a segurança do paciente ou os desfechos do estudo
• Pacientes com náuseas refratárias ou crônicas, condições gastrointestinais (incluindo ressecção gástrica ou intestinal significativa ou cirurgia de bypass gástrico), história de síndrome de má absorção ou qualquer outra condição gastrointestinal não controlada que afete a absorção do medicamento em estudo. Da mesma forma, pacientes que não conseguem tomar/reter medicamentos orais.