Zanubrutinib u primárního onemocnění studených aglutininů (HOVON169CAD)

Kritéria pro zařazení:

Aby se pacient mohl zúčastnit této studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

• Diagnóza CAD definovaná kombinací:

1. Chronická hemolýza (>3 měsíce; potlačený haptoglobin) a
2. Titr studených aglutininů 64 nebo vyšší při 4 °C a
3. Pozitivní přímý antiglobulinový test, silně pozitivní (alespoň 2+) s anti-C3d a negativní nebo slabě pozitivní (maximálně 1+) s anti-IgG,

A:

Přítomnost klonální B-buněčné lymfoproliferativní poruchy definované:

1. M-protein sérovou elektroforézou potvrzenou imunofixací a/nebo
2. Klonální CD20 pozitivní populace lymfocytů v kostní dřeni (je povolen velmi malý klon viditelný pouze průtokovou cytometrií)

Indikace k terapii:

• Hb ≤ 10,5 g/dl A/NEBO

• Značné periferní příznaky vyvolané chladem (stupeň 2 nebo vyšší)

  • Věk ≥ 18 let.
  • Stav výkonnosti podle ECOG/WHO ≤ 2 Stav výkonnosti podle WHO 3 je povolen, pokud souvisí s ICHS.
  • Přiměřená funkce kostní dřeně, jak je definována:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,0 × 10 9/l a

• Krevní destičky ≥ 100 x 10 9/l

  • Hladiny feritinu nad dolní hranicí normálu (LLN). Současná léčba suplementací železa je povolena, pokud byl pacient na stabilní dávce během předchozích 4 týdnů.
  • Nekonjugovaný (nepřímý) bilirubin nad horní hranicí normálu (ULN) jako měřitelný parametr pro hemolýzu, který nelze přičíst Gilbertovu syndromu.
  • Negativní těhotenský test při vstupu do studie pro ženu ve fertilním věku.
  • Ženy ve fertilním věku musí být: (1) chirurgicky sterilní nebo ≥ 2 roky po nástupu menopauzy; (2) ochotni používat vysoce účinnou antikoncepční metodu, jako je perorální antikoncepce, nitroděložní tělísko, sexuální abstinence nebo kombinace mužského kondomu s čepičkou, membránou nebo houbou se spermicidem (metody s dvojitou bariérou) během studijní léčby a po dobu ≥ 90 dnů po poslední dávka zanubrutinibu.
  • Pacienti mužského pohlaví s partnerkou ve fertilním věku jsou způsobilí, pokud jim byla provedena vasektomie nebo pokud souhlasí s používáním bariérové ​​antikoncepce s jinými metodami, jak je popsáno výše, během období léčby ve studii a po dobu ≥ 90 dnů po poslední dávce zanubrutinibu.
  • Písemný informovaný souhlas.
  • Pacient je schopen dát informovaný souhlas a může porozumět požadavkům studie a harmonogramu a souhlasit s nimi.

Kritéria vyloučení:

Do této studie nemůže být zařazen pacient, který splňuje kterékoli z následujících kritérií:

• Diagnóza agresivního lymfomu, chronické lymfocytární leukémie (CLL) nebo přítomnost zjevného extramedulárního B-buněčného lymfoproliferativního onemocnění. (Poznámka: přítomnost B-buněčné lymfoproliferativní poruchy omezené na kostní dřeň, včetně WM, MZL nebo IgM MGUS, je povolena. Indikace léčby by však měla souviset pouze s chladovým aglutininem, podle kritérií pro zařazení.)
• Studený aglutininový syndrom (CAS) sekundární ke specifické infekci (mykoplazma, virus Epstein-Barrové) nebo revmatologickým poruchám.
• Smíšená AIHA, Evansův syndrom (souběžná autoimunitní trombocytopenie/ITP).
• Předchozí nelymfatické maligní onemocnění během posledních 3 let, kromě kurativního léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, neinvazivního karcinomu močového měchýře, karcinomu in situ děložního čípku nebo prsu nebo lokalizovaného karcinomu prostaty podle Gleasonova skóre 6.
• Závažné krvácivé poruchy v anamnéze, jako je hemofilie A, hemofilie B, von Willebrandova choroba, nebo nevysvětlitelné spontánní krvácení v anamnéze vyžadující krevní transfuzi nebo jiný lékařský zásah.
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.
• Předchozí léčba BTKi.
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
• Vyžadující pokračující léčbu warfarinem nebo deriváty warfarinu. Upozornění: Pacienti léčení DOAC (např. apixaban, edoxaban nebo rivaroxaban) nebo antiagregační terapie mohou být zahrnuti, ale musí být řádně informováni o zvýšeném riziku krvácení při léčbě zanubrutinibem.
• Vyžaduje pokračující léčbu středně silným nebo silným induktorem CYP3A. Mohou být zařazeni pacienti vyžadující pokračující léčbu inhibitorem CYP3A (viz Příloha X) (s upravenou dávkou zanubrutinibu).
• Vyžadující pokračující léčbu systémovými kortikosteroidy pro jinou indikaci než AIHA/CAD v dávce > 10 mg prednisonu denně.

• Předchozí ošetření CAD v následujících časových rámcích:

  • rituximab nebo bortezomib v monoterapii během 3 měsíců před zařazením
  • bendamustin, fludarabin nebo jiná cytotoxická léčba s rituximabem nebo bez rituximabu nebo bortezomib s rituximabem během 4 měsíců před zařazením antikomplementové terapie během 5 poločasů specifického léku před zařazením
  • Užívání erytropoetinu, jehož dávka nebyla 3 měsíce před zařazením stabilní.

• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně jednoho z následujících:

  1. Infarkt myokardu do 6 měsíců před screeningem
  2. Nestabilní angina pectoris do 3 měsíců před screeningem
  3. Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) (viz příloha D) d Anamnéza klinicky významných arytmií (např. setrvalá ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, torsades de pointes)

  E. QTcF > 480 ms na základě Fridericiina vzorce f. Anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně Mobitz II bez zavedeného permanentního kardiostimulátoru g. Nekontrolovaná hypertenze indikovaná minimálně 2 po sobě jdoucími měřeními krevního tlaku, která při screeningu ukazují systolický krevní tlak > 170 mmHg a diastolický krevní tlak > 105 mmHg

• Těžké nebo oslabující plicní onemocnění (CTCAE stupeň III-IV, viz příloha D).
• Neschopnost spolknout tobolky nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce, jako je malabsorpční syndrom, resekce žaludku nebo tenkého střeva, bariatrické chirurgické zákroky, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce.
• Významná renální dysfunkce (clearance kreatininu < 30 ml/min po rehydrataci, jak je odhadnuto podle Cockcroft-Gaultovy rovnice nebo rovnice Modifikace diety při onemocnění ledvin [MDRD] nebo jak bylo naměřeno skenem nukleární medicíny nebo 24hodinovým sběrem moči).
• Významná jaterní dysfunkce (transaminázy ≥ 2,5krát ULN a/nebo přímý bilirubin v séru ≥ 2krát ULN. Zvýšený nepřímý (nekonjugovaný) bilirubin může být přijat, pokud souvisí s aktivní hemolýzou.
• Nekontrolovaná infekce HIV. Mohou být zařazeni pacienti s HIV pozitivitou, ale kontrolovanou infekcí (= přetrvávající negativní virová nálož).
• Známá infekce hepatitidy B se sérologickým stavem: Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb). Pacienti s přítomností HBcAb, ale absencí HBsAg, jsou vhodní, pokud je HBV DNA nedetekovatelná (< 20 IU/ml) a pokud jsou ochotni podstoupit monitorování pro reaktivaci HBV.
• Přítomnost protilátek proti hepatitidě C (HCV).
• Aktivní plísňová, bakteriální a/nebo virová infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Očkování živou vakcínou během 28 dnů před první dávkou studovaného léku.
• Těhotné nebo kojící ženy
• Aktuální účast v další intervenční klinické studii.
• Základní zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího učiní podávání studovaného léku nebezpečným nebo zatemní výklad toxicity nebo nežádoucích účinků, včetně závažných neurologických, psychologických, rodinných, sociologických nebo geografických stavů, které by mohly ohrozit schopnost dodržovat postupy studie, nebo je doprovázena očekávanou délkou života < 6 měsíců.
• Anamnéza nesnášenlivosti aktivních složek nebo jiných složek zanubrutinibu.