Zanubrutinibi primaarisessa kylmä-agglutiniinitaudissa (HOVON169CAD)

Sisällyttämiskriteerit:

Voidakseen osallistua tähän tutkimukseen potilaan on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

• CAD-diagnoosi määritellään seuraavien yhdistelmällä:

1. Krooninen hemolyysi (> 3 kuukautta; heikentynyt haptoglobiini) ja
2. Kylmäagglutiniinitiitteri 64 tai korkeampi 4 °C:ssa ja
3. Positiivinen suora antiglobuliinitesti, vahvasti positiivinen (vähintään 2+) anti-C3d:llä ja negatiivinen tai heikosti positiivinen (enintään 1+) anti-IgG:llä,

JA:

Klonaalisen B-solujen lymfoproliferatiivisen häiriön esiintyminen, jonka määrittelevät:

1. M-proteiini seerumielektroforeesilla vahvistettu immunofiksaatiolla ja/tai
2. Klonaalinen CD20-positiivinen lymfosyyttipopulaatio luuytimessä (hyvin pieni klooni, joka näkyy vain virtaussytometrialla, on sallittu)

Indikaatio terapiaan:

• Hb ≤ 10,5 g/dl JA/TAI

• Huomattavia vilustumisen aiheuttamia perifeerisiä oireita (aste 2 tai enemmän)

  • Ikä ≥ 18 vuotta.
  • ECOG/WHO-suorituskykytila ​​≤ 2 WHO-suorituskykytila ​​3 on sallittu, jos se liittyy CAD:hen.
  • Riittävä luuytimen toiminta määritellään seuraavasti:
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1,0 × 10 9/l ja

• Verihiutaleet ≥ 100 x 10 9/l

  • Ferritiiniarvot ylittävät normaalin alarajan (LLN). Samanaikainen rautalisähoito on sallittu, jos potilas on ollut vakaalla annoksella viimeisten 4 viikon aikana.
  • Konjugoimaton (epäsuora) bilirubiini yli normaalin ylärajan (ULN), mitattavissa oleva hemolyysin parametri, ja se ei johdu Gilbertin oireyhtymästä.
  • Negatiivinen raskaustesti tutkimukseen tullessa hedelmällisessä iässä olevalle naiselle.
  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten on oltava: (1) kirurgisesti steriilejä tai ≥ 2 vuotta vaihdevuosien alkamisen jälkeen; (2) halukas käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, kuten oraalisia ehkäisyvälineitä, kohdunsisäistä välinettä, seksuaalista pidättymistä tai miesten kondomin yhdistelmää joko korkin, kalvon tai sienen kanssa spermisidin kanssa (kaksoisestemenetelmät) tutkimushoidon aikana ja vähintään 90 päivää sen jälkeen viimeinen annos zanubrutinibia.
  • Miespotilaat, joilla on hedelmällisessä iässä oleva naiskumppani, ovat kelvollisia, jos heille on tehty vasektomia tai jos he suostuvat käyttämään esteehkäisyä muiden edellä kuvattujen menetelmien kanssa tutkimushoitojakson aikana ja ≥ 90 päivän ajan viimeisen zanubrutinibiannoksen jälkeen.
  • Kirjallinen tietoinen suostumus.
  • Potilas pystyy antamaan tietoon perustuvan suostumuksen ja voi ymmärtää tutkimuksen ja aikataulun vaatimukset ja suostua noudattamaan niitä.

Poissulkemiskriteerit:

Potilasta, joka täyttää jonkin seuraavista kriteereistä, ei voida ottaa mukaan tähän tutkimukseen:

• Aggressiivisen lymfooman, kroonisen lymfosyyttisen leukemian (CLL) diagnoosi tai ilmeisen ekstramedullaarisen B-solulymfoproliferatiivisen sairauden esiintyminen. (Huomaa: B-solulymfoproliferatiivisen häiriön esiintyminen, joka rajoittuu luuytimeen, mukaan lukien WM, MZL tai IgM MGUS, on sallittu. Hoidon käyttöaiheen tulisi kuitenkin liittyä vain kylmäagglutiniiniin sisällyttämiskriteerien mukaan.)
• Kylmäagglutiniinioireyhtymä (CAS), joka on sekundaarinen spesifisen infektion (Mycoplasma, Epstein-Barr-virus) tai reumatologisten sairauksien vuoksi.
• Seka-AIHA, Evansin oireyhtymä (samanaikainen autoimmuunitrombosytopenia/ITP).
• Aiempi ei-lymfaattinen pahanlaatuinen sairaus viimeisen kolmen vuoden aikana, lukuun ottamatta parantavasti hoidettua tyvi- tai levyepiteelisyöpää, ei-lihakseen invasiivista virtsarakon syöpää, kohdunkaulan tai rintasyöpää in situ tai paikallista Gleason-pistemäärää 6 eturauhassyöpää.
• Aiempi vakava verenvuotohäiriö, kuten hemofilia A, hemofilia B, von Willebrandin tauti tai selittämätön spontaani verenvuoto, joka vaatii verensiirtoa tai muuta lääketieteellistä toimenpidettä.
• Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Aikaisempi hoito BTKi:lla.
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
• Vaatii jatkuvaa hoitoa varfariinilla tai varfariinijohdannaisilla. Huomaa: Potilaat, joita hoidetaan DOAC:illa (esim. apiksabaani, edoksabaani tai rivaroksabaani) tai verihiutaleiden syrjäytymistä estävällä hoidolla, voidaan ottaa mukaan, mutta heille on tiedotettava asianmukaisesti lisääntyneestä verenvuodon riskistä zanubrutinibihoidon aikana.
• Vaatii jatkuvaa hoitoa kohtalaisella tai vahvalla CYP3A:n indusoijalla. Potilaat, jotka tarvitsevat jatkuvaa hoitoa CYP3A-estäjillä (katso liite X), voidaan ottaa mukaan (mukautettu zanubrutinibi-annos).
• Edellyttää jatkuvaa hoitoa systeemisillä kortikosteroideilla muuhun indikaatioon kuin AIHA/CAD, annoksella > 10 mg prednisonia päivässä.

• Aiempi CAD-hoito seuraavina aikaväleinä:

  • rituksimabi- tai bortetsomibimonoterapia 3 kuukauden sisällä ennen sisällyttämistä
  • bendamustiinia, fludarabiinia tai muuta sytotoksista hoitoa rituksimabin kanssa tai ilman tai bortetsomibi rituksimabin kanssa 4 kuukauden sisällä ennen sisällyttämistä antikomplementtihoitoja 5:n puoliintumisajan sisällä tietystä lääkkeestä ennen sisällyttämistä
  • Erytropoietiinin käyttö, joka ei ole ollut vakaalla annoksella 3 kuukautta ennen sisällyttämistä.

• Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

  1. Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa
  2. Epästabiili angina pectoris 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa
  3. New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta (katso liite D) d Aiemmin kliinisesti merkittäviä rytmihäiriöitä (esim. pitkäkestoinen kammiotakykardia, kammiovärinä, torsades de pointes)

  e. QTcF > 480ms Friderician kaavan f mukaan. Mobitz II:n toisen tai kolmannen asteen sydänkatkos ilman pysyvää sydämentahdistinta paikallaan g. Hallitsematon verenpaine, joka ilmenee vähintään kahdesta peräkkäisestä verenpainemittauksesta, joissa systolinen verenpaine > 170 mmHg ja diastolinen verenpaine > 105 mmHg seulonnassa

• Vaikea tai heikentävä keuhkosairaus (CTCAE-aste III-IV, katso liite D).
• Ei pysty nielemään kapseleita tai sairaus, joka vaikuttaa merkittävästi ruoansulatuskanavan toimintaan, kuten imeytymishäiriö, mahalaukun tai ohutsuolen resektio, bariatriset kirurgiset toimenpiteet, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus tai osittainen tai täydellinen suolitukos.
• Merkittävä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin puhdistuma < 30 ml/min nesteytyksen jälkeen Cockcroft-Gault-yhtälön tai Munuaissairauden ruokavalion muutoksen [MDRD] -yhtälön perusteella tai isotooppilääketieteellisellä skannauksella tai 24 tunnin virtsankeräyksellä mitattuna).
• Merkittävä maksan toimintahäiriö (transaminaasit ≥ 2,5 kertaa ULN ja/tai seerumin suora bilirubiini ≥ 2 x ULN. Kohonnut epäsuora (konjugoitumaton) bilirubiini voidaan hyväksyä, jos se liittyy aktiiviseen hemolyysiin.
• Hallitsematon HIV-infektio. Potilaita, joilla on HIV-positiivinen mutta hallinnassa oleva infektio (= jatkuva negatiivinen viruskuorma), voidaan ottaa mukaan.
• Tunnettu hepatiitti B -infektio, jolla on serologinen tila: Hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) tai hepatiitti B -ydinvasta-aineen (HBcAb) läsnäolo. Potilaat, joilla on HBcAb, mutta joilla ei ole HBsAg:tä, ovat kelvollisia, jos HBV DNA:ta ei voida havaita (< 20 IU/ml) ja jos he ovat halukkaita seuraamaan HBV:n uudelleenaktivoitumista.
• Hepatiitti C (HCV) -vasta-aineen esiintyminen.
• Aktiivinen sieni-, bakteeri- ja/tai virusinfektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Rokotus elävällä rokotteella 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset
• Osallistuminen toiseen interventiotutkimukseen.
• Taustalla olevat sairaudet, jotka tutkijan näkemyksen mukaan tekevät tutkimuslääkkeen antamisen vaaralliseksi tai hämärtävät myrkyllisyyden tai haittavaikutusten tulkinnan, mukaan lukien vakavat neurologiset, psykologiset, perheeseen liittyvät, sosiologiset tai maantieteelliset tila, joka vaarantaisi kyvyn noudattaa tutkimusmenetelmiä, tai siihen liittyy < 6 kuukauden odotettavissa oleva elinikä.
• Aiempi intoleranssi zanubrutinibin vaikuttaville aineille tai muille ainesosille.