Zanubrutinib dans la maladie primaire des agglutinines froides (HOVON169CAD)

Critère d'intégration:

Afin d'être éligible à participer à cette étude, un patient doit répondre à tous les critères suivants :

• Diagnostic CAD défini par la combinaison de :

1. Hémolyse chronique (> 3 mois ; haptoglobine supprimée) et
2. Titre d'agglutinine froide de 64 ou plus à 4°C et
3. Test direct positif à l'antiglobuline, fortement positif (au moins 2+) aux anti-C3d et négatif ou faiblement positif (maximum 1+) aux anti-IgG,

ET:

La présence d’un trouble lymphoprolifératif clonal à cellules B défini par :

1. Protéine M par électrophorèse sérique confirmée par immunofixation, et/ou
2. Une population clonale de lymphocytes CD20 positifs dans la moelle osseuse (un très petit clone visible uniquement par cytométrie en flux est autorisé)

Indication du traitement :

• Hb ≤ 10,5 g/dL ET/OU

• Symptômes périphériques considérables induits par le froid (grade 2 ou plus)

  • Âge ≥ 18 ans.
  • L'indice de performance ECOG/OMS ≤ 2 L'indice de performance OMS 3 est autorisé s'il est lié au CAD.
  • Fonction adéquate de la moelle osseuse, telle que définie par :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1,0 × 10 9/L et

• Plaquettes ≥ 100 x10 9/L

  • Niveaux de ferritine supérieurs à la limite inférieure de la normale (LLN). Un traitement concomitant avec une supplémentation en fer est autorisé si le patient a reçu une dose stable au cours des 4 semaines précédentes.
  • Bilirubine non conjuguée (indirecte) au-dessus de la limite supérieure de la normale (LSN), en tant que paramètre mesurable de l'hémolyse, et qui n'est pas attribuable au syndrome de Gilbert.
  • Test de grossesse négatif à l'entrée dans l'étude pour la femme en âge de procréer.
  • Les femmes en âge de procréer doivent être : (1) chirurgicalement stériles ou ≥ 2 ans après le début de la ménopause ; (2) disposé à utiliser une méthode contraceptive très efficace telle que des contraceptifs oraux, un dispositif intra-utérin, l'abstinence sexuelle ou une combinaison de préservatif masculin avec un capuchon, un diaphragme ou une éponge avec un spermicide (méthodes à double barrière) pendant le traitement de l'étude et pendant ≥ 90 jours après dernière dose de zanubrutinib.
  • Les patients de sexe masculin ayant une partenaire féminine en âge de procréer sont éligibles s'ils sont vasectomisés ou s'ils acceptent l'utilisation d'une contraception barrière avec d'autres méthodes comme décrit ci-dessus pendant la période de traitement de l'étude et pendant ≥ 90 jours après la dernière dose de zanubbrutinib.
  • Consentement éclairé écrit.
  • Le patient est capable de donner son consentement éclairé et peut comprendre et accepter de se conformer aux exigences de l'étude et du calendrier.

Critère d'exclusion:

Un patient répondant à l’un des critères suivants ne peut pas être inclus dans cette étude :

• Un diagnostic de lymphome agressif, de leucémie lymphoïde chronique (LLC) ou de présence d'une maladie lymphoproliférative extramédullaire manifeste à cellules B. (Remarque : la présence d'un trouble lymphoprolifératif à cellules B, limité à la moelle osseuse, y compris MW, MZL ou IgM MGUS, est autorisée. Cependant, l'indication du traitement doit être uniquement liée aux agglutinines froides, selon les critères d'inclusion.)
• Syndrome des agglutinines froides (CAS) secondaire à une infection spécifique (Mycoplasme, virus d'Epstein-Barr) ou à des troubles rhumatologiques.
• AIHA mixte, syndrome d'Evans (thrombocytopénie auto-immune/ITP concomitante).
• Maladie maligne non lymphatique antérieure au cours des 3 dernières années, à l'exception des cancers cutanés basocellulaires ou épidermoïdes traités curativement, cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire, carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein ou cancer de la prostate localisé avec score de Gleason 6.
• Antécédents de troubles hémorragiques graves tels que l'hémophilie A, l'hémophilie B, la maladie de von Willebrand ou antécédents d'hémorragie spontanée inexpliquée nécessitant une transfusion sanguine ou une autre intervention médicale.
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Traitement antérieur par BTKi.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
• Nécessitant un traitement continu par warfarine ou dérivés de warfarine. Veuillez noter : les patients traités par AOD (par exemple, apixaban, edoxaban ou rivaroxaban) ou par traitement antiplaquettaire peuvent être inclus, mais doivent être correctement informés du risque accru d'hémorragie sous traitement par zanubrutinib.
• Nécessitant un traitement continu avec un inducteur modéré ou puissant du CYP3A. Les patients nécessitant un traitement continu par un inhibiteur du CYP3A (voir Annexe X) peuvent être inclus (avec une dose e ajustée de zanubbrutinib).
• Nécessitant un traitement continu par corticostéroïdes systémiques pour une indication autre que AIHA/CAD à une dose > 10 mg de prednisone par jour.

• Traitement CAO antérieur dans les délais suivants :

  • rituximab ou bortézomib en monothérapie dans les 3 mois précédant l'inclusion
  • bendamustine, fludarabine ou autre traitement cytotoxique avec ou sans rituximab, ou bortézomib avec rituximab, dans les 4 mois précédant l'inclusion, thérapies anticomplémentaires dans les 5 demi-vies du médicament spécifique avant l'inclusion
  • Utilisation d'érythropoïétine, qui n'a pas été à une dose stable 3 mois avant l'inclusion.

• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative comprenant l'un des éléments suivants :

  1. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage
  2. Angor instable dans les 3 mois précédant le dépistage
  3. Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) (voir annexe D) d Antécédents d'arythmies cliniquement significatives (p. ex., tachycardie ventriculaire soutenue, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes)

  e. QTcF > 480 ms basé sur la formule f de Fridericia. Antécédents de bloc cardiaque Mobitz II du deuxième ou du troisième degré sans stimulateur cardiaque permanent en place g. Hypertension non contrôlée, indiquée par au moins 2 mesures consécutives de la pression artérielle montrant une pression artérielle systolique > 170 mmHg et une pression artérielle diastolique > 105 mmHg au moment du dépistage.

• Maladie pulmonaire sévère ou débilitante (grade CTCAE III-IV, voir annexe D).
• Incapable d'avaler des gélules ou maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale telle qu'un syndrome de malabsorption, une résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, des procédures de chirurgie bariatrique, une maladie inflammatoire symptomatique de l'intestin ou une occlusion intestinale partielle ou complète.
• Dysfonctionnement rénal important (clairance de la créatinine < 30 ml/min après réhydratation, telle qu'estimée par l'équation de Cockcroft-Gault ou l'équation de modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale [MDRD] ou telle que mesurée par analyse de médecine nucléaire ou collecte d'urine de 24 heures).
• Dysfonctionnement hépatique important (transaminases ≥ 2,5 fois la LSN et/ou bilirubine directe sérique ≥ 2 x la LSN. Une bilirubine indirecte (non conjuguée) élevée peut être acceptée si elle est liée à une hémolyse active.
• Infection incontrôlée par le VIH. Les patients séropositifs mais dont l'infection est contrôlée (= charge virale négative soutenue) peuvent être inscrits.
• Infection connue par l'hépatite B avec statut sérologique : présence d'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou d'anticorps anti-hépatite B (HBcAb). Les patients présentant une présence d'HBcAb, mais une absence d'HBsAg, sont éligibles si l'ADN du VHB est indétectable (< 20 UI/mL) et s'ils sont prêts à subir une surveillance de la réactivation du VHB.
• Présence d'anticorps contre l'hépatite C (VHC).
• Infection fongique, bactérienne et/ou virale active nécessitant un traitement systémique.
• Vaccination avec un vaccin vivant dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Participation actuelle à un autre essai clinique interventionnel.
• Conditions médicales sous-jacentes qui, de l'avis de l'investigateur, rendront l'administration du médicament à l'étude dangereuse ou obscurciront l'interprétation de la toxicité ou des EI, y compris une condition neurologique, psychologique, familiale, sociologique ou géographique grave qui compromettrait la capacité à se conformer aux procédures de l'étude, ou s’accompagne d’une espérance de vie < 6 mois.
• Antécédents d'intolérance aux principes actifs ou à d'autres ingrédients du zanubrutinib.