Zanubrutinib bij primaire koude-agglutinineziekte (HOVON169CAD)

Inclusiecriteria:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moet een patiënt aan alle volgende criteria voldoen:

• CAD-diagnose gedefinieerd door de combinatie van:

1. Chronische hemolyse (>3 maanden; onderdrukt haptoglobine) en
2. Koude agglutininetiter van 64 of hoger bij 4°C en
3. Positieve directe antiglobulinetest, sterk positief (minstens 2+) met anti-C3d en negatief of zwak positief (maximaal 1+) met anti-IgG,

EN:

De aanwezigheid van een klonale B-cel lymfoproliferatieve aandoening gedefinieerd door:

1. M-eiwit door serumelektroforese bevestigd door immunofixatie, en/of
2. Een klonale CD20-positieve lymfocytpopulatie in het beenmerg (een zeer kleine kloon die alleen zichtbaar is door flowcytometrie is toegestaan)

Indicatie voor therapie:

• Hb ≤ 10,5 g/dl EN/OF

• Aanzienlijke door koude veroorzaakte perifere symptomen (graad 2 of meer)

  • Leeftijd ≥ 18 jaar.
  • ECOG/WHO-prestatiestatus ≤ 2 WHO-prestatiestatus 3 is toegestaan ​​indien gerelateerd aan de CAD.
  • Adequate beenmergfunctie zoals gedefinieerd door:
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1,0 × 10 9/l en

• Bloedplaatjes ≥ 100 x10 9/l

  • Ferritineniveaus boven de ondergrens van normaal (LLN). Gelijktijdige behandeling met ijzersuppletie is toegestaan ​​als de patiënt de afgelopen 4 weken een stabiele dosis heeft gehad.
  • Ongeconjugeerd (indirect) bilirubine boven de bovengrens van normaal (ULN), als meetbare parameter voor hemolyse, en dat is niet toe te schrijven aan het syndroom van Gilbert.
  • Negatieve zwangerschapstest bij deelname aan het onderzoek voor vrouwen die zwanger kunnen worden.
  • Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten: (1) chirurgisch steriel zijn of ≥ 2 jaar na het begin van de menopauze zijn; (2) bereid zijn een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, zoals orale anticonceptiva, een spiraaltje, seksuele onthouding of een combinatie van een mannelijk condoom met een kapje, pessarium of spons met zaaddodend middel (methoden met dubbele barrière) tijdens de onderzoeksbehandeling en gedurende ≥ 90 dagen daarna laatste dosis zanubrutinib.
  • Mannelijke patiënten met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, komen in aanmerking als ze een vasectomie ondergaan of als ze akkoord gaan met het gebruik van barrière-anticonceptie met andere methoden zoals hierboven beschreven tijdens de behandelperiode van het onderzoek en gedurende ≥ 90 dagen na de laatste dosis zanubrutinib.
  • Schriftelijke geïnformeerde toestemming.
  • De patiënt is in staat om geïnformeerde toestemming te geven en kan de vereisten van het onderzoek en het schema begrijpen en ermee instemmen deze na te leven.

Uitsluitingscriteria:

Een patiënt die aan een van de volgende criteria voldoet, kan niet in dit onderzoek worden opgenomen:

• Een diagnose van agressief lymfoom, chronische lymfatische leukemie (CLL) of de aanwezigheid van openlijke extramedullaire B-cel lymfoproliferatieve ziekte. (Let op: aanwezigheid van een B-cel lymfoproliferatieve aandoening, beperkt tot het beenmerg, inclusief WM, MZL of IgM MGUS, is toegestaan. De indicatie voor behandeling mag echter alleen verband houden met koude agglutinine, volgens de inclusiecriteria.)
• Koude-agglutininesyndroom (CAS) secundair aan een specifieke infectie (Mycoplasma, Epstein-Barr-virus) of reumatologische aandoeningen.
• Gemengde AIHA, Evans-syndroom (gelijktijdige auto-immuuntrombocytopenie/ITP).
• Eerdere niet-lymfatische kwaadaardige ziekte in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van curatief behandelde basale of plaveiselcelkanker, niet-spierinvasieve blaaskanker, carcinoom in situ van de baarmoederhals of borst, of gelokaliseerde prostaatkanker met Gleason-score 6.
• Voorgeschiedenis van ernstige bloedingsstoornissen zoals hemofilie A, hemofilie B, de ziekte van von Willebrand of een voorgeschiedenis van onverklaarbare spontane bloedingen waarvoor een bloedtransfusie of andere medische interventie nodig is.
• Voorgeschiedenis van een beroerte of intracraniale bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Eerdere behandeling met BTKi.
• Grote operatie binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Hiervoor is een voortdurende behandeling met warfarine of warfarinederivaten vereist. Let op: Patiënten die worden behandeld met DOAC’s (bijv. apixaban, edoxaban of rivaroxaban) of bloedplaatjesaggregatieremmers kunnen worden opgenomen, maar moeten goed worden geïnformeerd over het verhoogde risico op bloedingen tijdens behandeling met zanubrutinib.
• Waarvoor een voortdurende behandeling met een matige of sterke CYP3A-inductor nodig is. Patiënten die een voortdurende behandeling met een CYP3A-remmer nodig hebben (zie bijlage X), kunnen worden geïncludeerd (met een aangepaste dosis zanubrutinib).
• Waar een voortdurende behandeling met systemische corticosteroïden nodig is voor een andere indicatie dan AIHA/CAD, met een dosis > 10 mg prednison per dag.

• Eerdere CAD-behandeling binnen de volgende tijdsbestekken:

  • rituximab of bortezomib monotherapie binnen 3 maanden voorafgaand aan opname
  • bendamustine, fludarabine of andere cytotoxische therapie met of zonder rituximab, of bortezomib met rituximab, binnen 4 maanden vóór opname anticomplementtherapieën binnen 5 halfwaardetijden van het specifieke geneesmiddel vóór opname
  • Gebruik van erytropoëtine, waarvan de dosis 3 maanden vóór opname niet stabiel was.

• Klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder een van de volgende:

  1. Myocardinfarct binnen 6 maanden vóór screening
  2. Instabiele angina pectoris binnen 3 maanden vóór screening
  3. New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen (zie bijlage D) d Voorgeschiedenis van klinisch significante aritmieën (bijv. aanhoudende ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie, torsades de pointes)

  e. QTcF > 480 ms gebaseerd op Fridericia's formule f. Voorgeschiedenis van Mobitz II tweedegraads of derdegraads hartblok zonder permanente pacemaker g. Ongecontroleerde hypertensie zoals aangegeven door minimaal 2 opeenvolgende bloeddrukmetingen waaruit blijkt dat de systolische bloeddruk > 170 mmHg en de diastolische bloeddruk > 105 mmHg is bij screening

• Ernstige of invaliderende longziekte (CTCAE graad III-IV, zie bijlage D).
• Niet in staat zijn capsules door te slikken of een ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt, zoals malabsorptiesyndroom, resectie van de maag of dunne darm, bariatrische chirurgieprocedures, symptomatische inflammatoire darmziekte of gedeeltelijke of volledige darmobstructie.
• Significante nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min na rehydratatie zoals geschat met de Cockcroft-Gault-vergelijking of de Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]-vergelijking of zoals gemeten met een nucleaire geneeskundescan of 24-uurs urineverzameling).
• Significante leverfunctiestoornis (transaminasen ≥ 2,5 maal ULN en/of direct serumbilirubine ≥ 2 x ULN. Verhoogd indirect (ongeconjugeerd) bilirubine kan worden geaccepteerd als dit verband houdt met actieve hemolyse.
• Ongecontroleerde HIV-infectie. Patiënten met HIV-positiviteit maar een gecontroleerde infectie (= aanhoudende negatieve virale last) kunnen worden geïncludeerd.
• Bekende hepatitis B-infectie met serologische status: Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb). Patiënten met aanwezigheid van HBcAb, maar afwezigheid van HBsAg, komen in aanmerking als HBV-DNA niet detecteerbaar is (< 20 IE/ml) en als zij bereid zijn zich te laten controleren op HBV-reactivatie.
• Aanwezigheid van antilichaam tegen Hepatitis C (HCV).
• Actieve schimmel-, bacteriële en/of virale infectie die systemische therapie vereist.
• Vaccinatie met een levend vaccin binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
• Huidige deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek.
• Onderliggende medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk zullen maken of de interpretatie van toxiciteit of bijwerkingen zullen vertroebelen, waaronder ernstige neurologische, psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoeningen die het vermogen om aan de onderzoeksprocedures te voldoen in gevaar zouden brengen, of gaat gepaard met een levensverwachting van < 6 maanden.
• Geschiedenis van intolerantie voor de actieve ingrediënten of andere ingrediënten van zanubrutinib.