Zanubrutinibe na doença primária por aglutinina fria (HOVON169CAD)

Critério de inclusão:

Para ser elegível para participar deste estudo, o paciente deve atender a todos os seguintes critérios:

• Diagnóstico de DAC definido pela combinação de:

1. Hemólise crônica (>3 meses; haptoglobina suprimida) e
2. Título de aglutinina fria de 64 ou superior a 4°C e
3. Teste direto de antiglobulina positivo, fortemente positivo (pelo menos 2+) com anti-C3d e negativo ou fracamente positivo (máximo 1+) com anti-IgG,

E:

A presença de um distúrbio linfoproliferativo clonal de células B definido por:

1. Proteína M por eletroforese sérica confirmada por imunofixação e/ou
2. Uma população clonal de linfócitos CD20 positivos na medula óssea (é permitido um clone muito pequeno visível apenas por citometria de fluxo)

Indicação para terapia:

• Hb ≤ 10,5 g/dL E/OU

• Sintomas periféricos induzidos pelo frio consideráveis ​​(grau 2 ou mais)

  • Idade ≥ 18 anos.
  • Status de desempenho ECOG/OMS ≤ 2 O status de desempenho 3 da OMS é permitido se relacionado ao CAD.
  • Função adequada da medula óssea conforme definida por:
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1,0 × 10 9/L e

• Plaquetas ≥ 100 x10 9/L

  • Níveis de ferritina acima do limite inferior do normal (LLN). O tratamento simultâneo com suplementação de ferro é permitido se o paciente tiver recebido uma dose estável durante as 4 semanas anteriores.
  • Bilirrubina não conjugada (indireta) acima do limite superior do normal (LSN), como parâmetro mensurável para hemólise, e que não é atribuível à síndrome de Gilbert.
  • Teste de gravidez negativo no início do estudo para mulheres com potencial para engravidar.
  • Mulheres com potencial para engravidar devem ser: (1) cirurgicamente estéreis ou ≥ 2 anos após o início da menopausa; (2) disposto a usar um método contraceptivo altamente eficaz, como contraceptivos orais, dispositivo intrauterino, abstinência sexual ou combinação de preservativo masculino com touca, diafragma ou esponja com espermicida (métodos de dupla barreira) durante o tratamento do estudo e por ≥ 90 dias após última dose de zanubrutinibe.
  • Pacientes do sexo masculino com uma parceira com potencial para engravidar são elegíveis se vasectomizados ou se concordarem com o uso de contracepção de barreira com outros métodos descritos acima durante o período de tratamento do estudo e por ≥ 90 dias após a última dose de zanubrutinibe.
  • Consentimento informado por escrito.
  • O paciente é capaz de dar consentimento informado e pode compreender e concordar em cumprir os requisitos do estudo e do cronograma.

Critério de exclusão:

Um paciente que atenda a qualquer um dos seguintes critérios não pode ser incluído neste estudo:

• Um diagnóstico de linfoma agressivo, leucemia linfocítica crônica (LLC) ou presença de doença linfoproliferativa extramedular evidente de células B. (Nota: é permitida a presença de um distúrbio linfoproliferativo de células B, limitado à medula óssea, incluindo WM, MZL ou IgM MGUS. Porém, a indicação do tratamento deve ser apenas relacionada ao frioaglutinina, conforme critérios de inclusão.)
• Síndrome de aglutinina fria (CAS) secundária a infecção específica (Mycoplasma, vírus Epstein-Barr) ou distúrbios reumatológicos.
• AIHA mista, síndrome de Evans (trombocitopenia autoimune/PTI concomitante).
• Doença maligna não linfática prévia nos últimos 3 anos, exceto para câncer de pele de células basais ou escamosas tratado curativamente, câncer de bexiga não invasivo muscular, carcinoma in situ do colo do útero ou mama, ou câncer de próstata localizado com pontuação 6 de Gleason.
• História de distúrbio hemorrágico grave, como hemofilia A, hemofilia B, doença de von Willebrand ou história de sangramento espontâneo inexplicável que requer transfusão de sangue ou outra intervenção médica.
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
• Tratamento prévio com BTKi.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
• Requer tratamento contínuo com varfarina ou derivados de varfarina. Observação: pacientes em tratamento com DOACs (por exemplo, apixabana, edoxabana ou rivaroxabana) ou terapia antiplaquetária podem ser incluídos, mas devem ser devidamente informados sobre o risco aumentado de hemorragia sob tratamento com zanubrutinibe.
• Requer tratamento contínuo com um indutor moderado ou forte do CYP3A. Os pacientes que necessitam de tratamento contínuo com um inibidor do CYP3A (ver Apêndice X) podem ser incluídos (com uma dose ajustada de zanubrutinib).
• Requer tratamento contínuo com corticosteroides sistêmicos para uma indicação diferente de AIHA/CAD em uma dose > 10 mg de prednisona por dia.

• Tratamento prévio de CAD nos seguintes prazos:

  • monoterapia com rituximabe ou bortezomibe nos 3 meses anteriores à inclusão
  • bendamustina, fludarabina ou outra terapia citotóxica com ou sem rituximabe, ou bortezomibe com rituximabe, dentro de 4 meses antes da inclusão terapias anticomplementares dentro de 5 meias-vidas do medicamento específico antes da inclusão
  • Uso de eritropoietina, que não estava em dose estável 3 meses antes da inclusão.

• Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo um dos seguintes:

  1. Infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à triagem
  2. Angina instável nos 3 meses anteriores ao rastreio
  3. Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) (ver apêndice D) d História de arritmias clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular sustentada, fibrilação ventricular, torsades de pointes)

  e. QTcF > 480ms baseado na fórmula f de Fridericia. História de bloqueio cardíaco Mobitz II de segundo ou terceiro grau sem marca-passo permanente instalado g. Hipertensão não controlada, indicada por um mínimo de 2 medições consecutivas de pressão arterial mostrando pressão arterial sistólica > 170 mmHg e pressão arterial diastólica > 105 mmHg na triagem

• Doença pulmonar grave ou debilitante (grau CTCAE III-IV, ver apêndice D).
• Incapacidade de engolir cápsulas ou doença que afete significativamente a função gastrointestinal, como síndrome de má absorção, ressecção do estômago ou intestino delgado, procedimentos de cirurgia bariátrica, doença inflamatória intestinal sintomática ou obstrução intestinal parcial ou completa.
• Disfunção renal significativa (depuração de creatinina < 30 mL/min após reidratação, conforme estimado pela equação de Cockcroft-Gault ou pela equação de Modificação da Dieta na Doença Renal [MDRD] ou medida por exame de medicina nuclear ou coleta de urina de 24 horas).
• Disfunção hepática significativa (transaminases ≥ 2,5 vezes o LSN e/ou bilirrubina direta sérica ≥ 2 x LSN. Bilirrubina indireta (não conjugada) elevada pode ser aceita se estiver relacionada à hemólise ativa.
• Infecção não controlada pelo HIV. Pacientes com HIV positivo, mas com infecção controlada (= carga viral negativa sustentada) podem ser inscritos.
• Infecção conhecida por hepatite B com status sorológico: Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo central da hepatite B (HBcAb). Pacientes com presença de HBcAb, mas ausência de HBsAg, são elegíveis se o DNA do HBV for indetectável (< 20 UI/mL) e se estiverem dispostos a ser submetidos a monitoramento para reativação do HBV.
• Presença de anticorpo contra hepatite C (HCV).
• Infecção fúngica, bacteriana e/ou viral ativa que requer terapia sistêmica.
• Vacinação com vacina viva nos 28 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Participação atual em outro ensaio clínico intervencionista.
• Condições médicas subjacentes que, na opinião do investigador, tornarão a administração do medicamento do estudo perigosa ou obscurecerão a interpretação de toxicidade ou EAs, incluindo condições neurológicas, psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas graves que comprometeriam a capacidade de cumprir os procedimentos do estudo, ou é acompanhada por uma expectativa de vida < 6 meses.
• História de intolerância aos princípios ativos ou outros ingredientes do zanubrutinibe.