Zanubrutinib ved primær forkjølelsesagglutininsykdom (HOVON169CAD)

Inklusjonskriterier:

For å være kvalifisert til å delta i denne studien, må en pasient oppfylle alle følgende kriterier:

• CAD-diagnose definert av kombinasjonen av:

1. Kronisk hemolyse (>3 måneder; undertrykt haptoglobin) og
2. Kald agglutinintiter på 64 eller høyere ved 4°C og
3. Positiv direkte antiglobulintest, sterkt positiv (minst 2+) med anti-C3d og negativ eller svakt positiv (maksimalt 1+) med anti-IgG,

OG:

Tilstedeværelsen av en klonal B-celle lymfoproliferativ lidelse definert av:

1. M-protein ved serumelektroforese bekreftet ved immunfiksering, og/eller
2. En klonal CD20-positiv lymfocyttpopulasjon i benmargen (en veldig liten klon som kun er synlig ved flowcytometri er tillatt)

Indikasjon for terapi:

• Hb ≤ 10,5 g/dL OG/ELLER

• Betydelige kuldeinduserte perifere symptomer (grad 2 eller mer)

  • Alder ≥ 18 år.
  • ECOG/WHO ytelsesstatus ≤ 2 WHO ytelsesstatus 3 er tillatt hvis relatert til CAD.
  • Tilstrekkelig benmargsfunksjon som definert av:
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1,0 × 10 9/L og

• Blodplater ≥ 100 x 10 9/L

  • Ferritinnivåer over nedre normalgrense (LLN). Samtidig behandling med jerntilskudd er tillatt dersom pasienten har vært på stabil dose de siste 4 ukene.
  • Ukonjugert (indirekte) bilirubin over øvre normalgrense (ULN), som en målbar parameter for hemolyse, og som ikke kan tilskrives Gilberts syndrom.
  • Negativ graviditetstest ved studiestart for kvinne i fertil alder.
  • Kvinner i fertil alder må være: (1) kirurgisk sterile eller ≥ 2 år etter begynnelsen av overgangsalderen; (2) villig til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode som orale prevensjonsmidler, intrauterin enhet, seksuell avholdenhet eller kombinasjon av mannlig kondom med enten cap, diafragma eller svamp med spermicid (dobbelbarrieremetoder) under studiebehandling og i ≥ 90 dager etter siste dose zanubrutinib.
  • Mannlige pasienter med en kvinnelig partner i fertil alder er kvalifisert hvis de er vasektomisert eller hvis de samtykker i bruk av barriereprevensjon med andre metoder som beskrevet ovenfor under studiebehandlingsperioden og i ≥ 90 dager etter siste dose zanubrutinib.
  • Skriftlig informert samtykke.
  • Pasienten er i stand til å gi informert samtykke og kan forstå og godta å overholde kravene i studien og tidsplanen.

Ekskluderingskriterier:

En pasient som oppfyller noen av følgende kriterier kan ikke inkluderes i denne studien:

• En diagnose av aggressivt lymfom, kronisk lymfatisk leukemi (KLL), eller tilstedeværelse av åpenbar ekstramedullær B-celle lymfoproliferativ sykdom. (Merk: tilstedeværelse av en B-celle lymfoproliferativ lidelse, begrenset til benmargen, inkludert WM, MZL eller IgM MGUS, er tillatt. Imidlertid bør indikasjonen for behandling kun være kald agglutinin-relatert, i henhold til inklusjonskriteriene.)
• Kald agglutininsyndrom (CAS) sekundært til spesifikk infeksjon (Mycoplasma, Epstein-Barr-virus) eller revmatologiske lidelser.
• Blandet AIHA, Evans syndrom (samtidig autoimmun trombocytopeni/ITP).
• Tidligere ikke-lymfatisk malign sykdom i løpet av de siste 3 årene, bortsett fra kurativt behandlet basal- eller plateepitelhudkreft, ikke-muskelinvasiv blærekreft, karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet, eller lokalisert Gleason-score 6 prostatakreft.
• Anamnese med alvorlig blødningsforstyrrelse som hemofili A, hemofili B, von Willebrands sykdom, eller historie med uforklarlig spontan blødning som krever blodoverføring eller annen medisinsk intervensjon.
• Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før første dose av studiemedikamentet.
• Tidligere behandling med BTKi.
• Større operasjon innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet.
• Krever pågående behandling med warfarin eller warfarinderivater.Vær oppmerksom på: Pasienter som behandles med DOAC (f.eks. apixaban, edoksaban eller rivaroksaban) eller antiplatebehandling kan inkluderes, men må informeres ordentlig om økt risiko for blødning under behandling med zanubrutinib.
• Krever pågående behandling med en moderat eller sterk CYP3A-induktor. Pasienter som trenger pågående behandling med en CYP3A-hemmer (se vedlegg X) kan inkluderes (med en justert dose av zanubrutinib).
• Krever pågående behandling med systemiske kortikosteroider for en annen indikasjon enn AIHA/CAD i en dose på > 10 mg prednison per dag.

• Tidligere CAD-behandling innenfor følgende tidsrammer:

  • rituximab eller bortezomib monoterapi innen 3 måneder før inkludering
  • bendamustin, fludarabin eller annen cellegiftbehandling med eller uten rituximab, eller bortezomib med rituximab, innen 4 måneder før inklusjon antikomplementbehandlinger innen 5 halveringstider av det spesifikke legemidlet før inklusjon
  • Erytropoietinbruk, som ikke har vært i en stabil dose 3 måneder før inkludering.

• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert en av følgende:

  1. Hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening
  2. Ustabil angina innen 3 måneder før screening
  3. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt (se vedlegg D) d Anamnese med klinisk signifikante arytmier (f.eks. vedvarende ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, torsades de pointes)

  e. QTcF > 480ms basert på Fridericias formel f. Historie med Mobitz II andregrads eller tredjegrads hjerteblokk uten permanent pacemaker på plass g. Ukontrollert hypertensjon som indikert av minimum 2 påfølgende blodtrykksmålinger som viser systolisk blodtrykk > 170 mmHg og diastolisk blodtrykk > 105 mmHg ved screening

• Alvorlig eller invalidiserende lungesykdom (CTCAE grad III-IV, se vedlegg D).
• Ikke i stand til å svelge kapsler eller sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon som malabsorpsjonssyndrom, reseksjon av mage eller tynntarm, fedmekirurgiske prosedyrer, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon.
• Signifikant nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min etter rehydrering som estimert av Cockcroft-Gault-ligningen eller modifikasjon av kosthold ved nyresykdom [MDRD]-ligningen eller som målt ved nukleærmedisinsk skanning eller 24-timers urinsamling).
• Betydelig leverdysfunksjon (transaminaser ≥ 2,5 ganger ULN og/eller serum direkte bilirubin ≥ 2 x ULN. Forhøyet indirekte (ukonjugert) bilirubin kan aksepteres dersom dette er relatert til aktiv hemolyse.
• Ukontrollert HIV-infeksjon. Pasienter med HIV-positivitet, men kontrollert infeksjon (= vedvarende negativ virusbelastning) kan bli registrert.
• Kjent hepatitt B-infeksjon med serologisk status: Tilstedeværelse av hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B-kjerneantistoff (HBcAb). Pasienter med tilstedeværelse av HBcAb, men fravær av HBsAg, er kvalifisert dersom HBV-DNA er upåviselig (< 20 IE/mL), og hvis de er villige til å gjennomgå overvåking for HBV-reaktivering.
• Tilstedeværelse av hepatitt C (HCV) antistoff.
• Aktiv sopp-, bakterie- og/eller virusinfeksjon som krever systemisk terapi.
• Vaksinasjon med en levende vaksine innen 28 dager før første dose av studiemedikamentet.
• Gravide eller ammende kvinner
• Nåværende deltakelse i en annen intervensjonell klinisk studie.
• Underliggende medisinske tilstander som etter etterforskerens mening vil gjøre administrering av studiemedikament farlig eller tilsløre tolkningen av toksisitet eller AE, inkludert alvorlig nevrologisk, psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som ville kompromittere evnen til å overholde studieprosedyrene, eller er ledsaget av en forventet levetid på < 6 måneder.
• Anamnese med intoleranse overfor virkestoffene eller andre ingredienser i zanubrutinib.