Занубрутиниб при первичной болезни холодовых агглютининов (HOVON169CAD)

Критерии включения:

Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, пациент должен соответствовать всем следующим критериям:

• Диагноз ИБС определяется сочетанием:

1. Хронический гемолиз (>3 месяцев; подавление гаптоглобина) и
2. Титр холодных агглютининов 64 или выше при 4°С и
3. Положительный прямой антиглобулиновый тест, сильно положительный (минимум 2+) с анти-C3d и отрицательный или слабоположительный (максимум 1+) с анти-IgG,

И:

Наличие клонального В-клеточного лимфопролиферативного заболевания, определяемого:

1. М-белок с помощью электрофореза сыворотки, подтвержденный иммунофиксацией, и/или
2. Клональная популяция CD20-положительных лимфоцитов в костном мозге (допускается очень маленький клон, видимый только с помощью проточной цитометрии)

Показания к терапии:

• Hb ≤ 10,5 г/дл И/ИЛИ

• Выраженные периферические симптомы, вызванные холодом (степень 2 или выше)

  • Возраст ≥ 18 лет.
  • Статус эффективности ECOG/ВОЗ ≤ 2. Допускается статус эффективности ВОЗ 3, если он связан с CAD.
  • Адекватная функция костного мозга определяется:
• Абсолютное число нейтрофилов (АНК) > 1,0 × 10 9/л и

• Тромбоциты ≥ 100 x10 9/л

  • Уровень ферритина выше нижней границы нормы (НГН). Одновременное лечение препаратами железа разрешено, если пациент принимал стабильную дозу в течение предыдущих 4 недель.
  • Неконъюгированный (непрямой) билирубин выше верхней границы нормы (ВГН) как измеримый параметр гемолиза, что не связано с синдромом Жильбера.
  • Отрицательный тест на беременность при включении в исследование для женщин детородного возраста.
  • Женщины детородного возраста должны быть: (1) хирургически стерильными или в возрасте ≥ 2 лет после наступления менопаузы; (2) желающие использовать высокоэффективный метод контрацепции, такой как оральные контрацептивы, внутриматочные противозачаточные средства, половое воздержание или сочетание мужского презерватива с колпачком, диафрагмой или губкой со спермицидом (методы двойного барьера) во время исследуемого лечения и в течение ≥ 90 дней после его окончания. последняя доза занубрутиниба.
  • Пациенты мужского пола с партнершей-женщиной детородного возраста имеют право на участие в исследовании, если им была проведена вазэктомия или если они согласны на использование барьерной контрацепции с другими методами, как описано выше, в течение периода исследуемого лечения и в течение ≥ 90 дней после приема последней дозы занубрутиниба.
  • Письменное информированное согласие.
  • Пациент способен дать информированное согласие, понять и согласиться соблюдать требования исследования и его график.

Критерий исключения:

Пациент, который соответствует любому из следующих критериев, не может быть включен в это исследование:

• Диагноз агрессивной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) или наличия явного экстрамедуллярного В-клеточного лимфопролиферативного заболевания. (Примечание: допускается наличие В-клеточного лимфопролиферативного заболевания, ограниченного костным мозгом, включая WM, MZL или IgM MGUS. Однако, согласно критериям включения, показанием к лечению должно быть только холодное агглютининирование.)
• Синдром холодовых агглютининов (CAS), вторичный по отношению к специфической инфекции (микоплазма, вирус Эпштейна-Барра) или ревматологическим заболеваниям.
• Смешанная АИГА, синдром Эванса (сопутствующая аутоиммунная тромбоцитопения/ИТП).
• Перенесенное нелимфатическое злокачественное заболевание в течение последних 3 лет, за исключением радикально леченного базально- или плоскоклеточного рака кожи, неинвазивного рака мочевого пузыря, карциномы in situ шейки матки или молочной железы или локализованного рака простаты с оценкой 6 по шкале Глисона.
• Тяжелые нарушения свертываемости крови в анамнезе, такие как гемофилия А, гемофилия В, болезнь фон Виллебранда, или необъяснимые спонтанные кровотечения в анамнезе, требующие переливания крови или другого медицинского вмешательства.
• Инсульт или внутричерепное кровоизлияние в анамнезе в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• Предыдущее лечение БТКи.
• Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель после приема первой дозы исследуемого препарата.
• Требуется постоянное лечение варфарином или производными варфарина. Обратите внимание: пациенты, получающие ПОАК (например, апиксабан, эдоксабан или ривароксабан) или антитромбоцитарную терапию, могут быть включены, но должны быть должным образом проинформированы о повышенном риске кровотечения при лечении занубрутинибом.
• Требуется постоянное лечение умеренным или сильным индуктором CYP3A. В исследование могут быть включены пациенты, которым требуется постоянное лечение ингибитором CYP3A (см. Приложение X) (со скорректированной дозой занубрутиниба).
• Требуется постоянное лечение системными кортикостероидами по показаниям, отличным от АИГА/ИБС, в дозе > 10 мг преднизолона в день.

• Предыдущее лечение CAD в следующие сроки:

  • монотерапия ритуксимабом или бортезомибом в течение 3 месяцев до включения
  • бендамустин, флударабин или другая цитотоксическая терапия с ритуксимабом или без него, или бортезомиб с ритуксимабом в течение 4 месяцев до включения антикомплементарная терапия в течение 5 периодов полувыведения конкретного препарата до включения
  • Использование эритропоэтина, который не был в стабильной дозе за 3 месяца до включения.

• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая одно из следующих:

  1. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга
  2. Нестабильная стенокардия в течение 3 месяцев до скрининга
  3. Застойная сердечная недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (см. приложение D) d Клинически значимые аритмии в анамнезе (например, устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, трепетание-мерцание)

  е. QTcF > 480 мс по формуле Фридериции f. Блокада сердца Мобитц II второй или третьей степени без установки постоянного кардиостимулятора g. Неконтролируемая гипертензия, о которой свидетельствуют как минимум 2 последовательных измерения артериального давления, показывающие систолическое артериальное давление > 170 мм рт. ст. и диастолическое артериальное давление > 105 мм рт. ст. при скрининге.

• Тяжелые или изнурительные заболевания легких (III–IV степени по шкале CTCAE, см. приложение D).
• Невозможность глотания капсул или заболевание, существенно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, такое как синдром мальабсорбции, резекция желудка или тонкой кишки, бариатрические операции, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или частичная или полная непроходимость кишечника.
• Выраженная почечная дисфункция (клиренс креатинина <30 мл/мин после регидратации, по оценкам по уравнению Кокрофта-Голта или по уравнению модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD), или по данным радионуклидного сканирования или 24-часового сбора мочи).
• Выраженная печеночная дисфункция (трансаминазы ≥ 2,5 раз выше верхней границы нормы и/или прямой билирубин сыворотки ≥ 2 раз выше верхней границы нормы). Повышенный непрямой (неконъюгированный) билирубин допускается, если это связано с активным гемолизом.
• Неконтролируемая ВИЧ-инфекция. В исследование могут быть включены пациенты с ВИЧ-положительным статусом, но контролируемой инфекцией (= устойчивая отрицательная вирусная нагрузка).
• Известная инфекция гепатита В с серологическим статусом: наличие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) или коровых антител гепатита В (HBcAb). Пациенты с наличием HBcAb, но без HBsAg имеют право на участие в программе, если ДНК HBV не обнаруживается (< 20 МЕ/мл) и если они готовы пройти мониторинг на предмет реактивации HBV.
• Наличие антител к гепатиту С (ВГС).
• Активная грибковая, бактериальная и/или вирусная инфекция, требующая системной терапии.
• Вакцинация живой вакциной в течение 28 дней до введения первой дозы исследуемого препарата.
• Беременные или кормящие женщины
• Текущее участие в другом интервенционном клиническом исследовании.
• Сопутствующие медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, сделают введение исследуемого препарата опасным или затруднят интерпретацию токсичности или НЯ, включая тяжелые неврологические, психологические, семейные, социологические или географические состояния, которые могут поставить под угрозу способность соблюдать процедуры исследования, или сопровождается ожидаемой продолжительностью жизни менее 6 месяцев.
• История непереносимости активных ингредиентов или других ингредиентов занубрутиниба.