Zanubrutinib i primær kold agglutinin sygdom (HOVON169CAD)

Inklusionskriterier:

For at være berettiget til at deltage i denne undersøgelse skal en patient opfylde alle følgende kriterier:

• CAD-diagnose defineret ved kombinationen af:

1. Kronisk hæmolyse (>3 måneder; undertrykt haptoglobin) og
2. Kold agglutinintiter på 64 eller højere ved 4°C og
3. Positiv direkte antiglobulintest, stærkt positiv (mindst 2+) med anti-C3d og negativ eller svag positiv (maksimalt 1+) med anti-IgG,

OG:

Tilstedeværelsen af ​​en klonal B-celle lymfoproliferativ lidelse defineret ved:

1. M-protein ved serumelektroforese bekræftet ved immunfiksering og/eller
2. En klonal CD20-positiv lymfocytpopulation i knoglemarven (en meget lille klon, der kun er synlig ved flowcytometri er tilladt)

Indikation for terapi:

• Hb ≤ 10,5 g/dL OG/ELLER

• Betydelige forkølelsesinducerede perifere symptomer (grad 2 eller mere)

  • Alder ≥ 18 år.
  • ECOG/WHO præstationsstatus ≤ 2 WHO præstationsstatus 3 er tilladt, hvis det er relateret til CAD.
  • Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som defineret af:
• Absolut neutrofiltal (ANC) > 1,0 × 10 9/L og

• Blodplader ≥ 100 x 10 9/L

  • Ferritinniveauer over den nedre normale grænse (LLN). Samtidig behandling med jerntilskud er tilladt, hvis patienten har været på en stabil dosis i de foregående 4 uger.
  • Ukonjugeret (indirekte) bilirubin over den øvre normalgrænse (ULN), som en målbar parameter for hæmolyse, og det kan ikke tilskrives Gilberts syndrom.
  • Negativ graviditetstest ved studiestart for kvinde i den fødedygtige alder.
  • Kvinder i den fødedygtige alder skal være: (1) kirurgisk sterile eller ≥ 2 år efter overgangsalderens begyndelse; (2) villig til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode, såsom orale præventionsmidler, intrauterin anordning, seksuel afholdenhed eller kombination af mandligt kondom med enten hætte, mellemgulv eller svamp med sæddræbende middel (dobbeltbarrieremetoder) under undersøgelsesbehandlingen og i ≥ 90 dage efter sidste dosis zanubrutinib.
  • Mandlige patienter med en kvindelig partner i den fødedygtige alder er berettiget, hvis de er vasektomerede, eller hvis de accepterer brugen af ​​barriereprævention med andre metoder som beskrevet ovenfor under undersøgelsesbehandlingsperioden og i ≥ 90 dage efter den sidste dosis zanubrutinib.
  • Skriftligt informeret samtykke.
  • Patienten er i stand til at give informeret samtykke og kan forstå og acceptere at overholde kravene i undersøgelsen og tidsplanen.

Ekskluderingskriterier:

En patient, der opfylder et af følgende kriterier, kan ikke inkluderes i denne undersøgelse:

• En diagnose af aggressivt lymfom, kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) eller tilstedeværelsen af ​​åbenlys ekstramedullær B-celle lymfoproliferativ sygdom. (Bemærk: tilstedeværelse af en B-celle lymfoproliferativ lidelse, begrænset til knoglemarven, inklusive WM, MZL eller IgM MGUS, er tilladt. Indikationen for behandling bør dog kun være kold agglutinin-relateret i henhold til inklusionskriterierne.)
• Koldt agglutinin syndrom (CAS) sekundært til specifik infektion (Mycoplasma, Epstein-Barr virus) eller reumatologiske lidelser.
• Blandet AIHA, Evans syndrom (samtidig autoimmun trombocytopeni/ITP).
• Tidligere ikke-lymfatisk malign sygdom inden for de seneste 3 år, bortset fra kurativt behandlet basal- eller pladecellehudkræft, ikke-muskelinvasiv blærekræft, carcinom in situ i livmoderhalsen eller brystet eller lokaliseret Gleason score 6 prostatacancer.
• Anamnese med alvorlig blødningssygdom såsom hæmofili A, hæmofili B, von Willebrands sygdom eller historie med uforklarlig spontan blødning, der kræver blodtransfusion eller anden medicinsk intervention.
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Tidligere behandling med BTKi.
• Større operation inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Kræver løbende behandling med warfarin eller warfarinderivater. Bemærk venligst: Patienter, der behandles med DOAC'er (f.eks. apixaban, edoxaban eller rivaroxaban) eller antitrombocytbehandling kan inkluderes, men skal informeres ordentligt om den øgede risiko for blødning under behandling med zanubrutinib.
• Kræver løbende behandling med en moderat eller stærk CYP3A-inducer. Patienter, der har behov for igangværende behandling med en CYP3A-hæmmer (se appendiks X), kan inkluderes (med en justeret dosis af zanubrutinib).
• Kræver løbende behandling med systemiske kortikosteroider til en anden indikation end AIHA/CAD i en dosis på > 10 mg prednison pr. dag.

• Tidligere CAD-behandling inden for følgende tidsrammer:

  • rituximab eller bortezomib monoterapi inden for 3 måneder før inklusion
  • bendamustin, fludarabin eller anden cytotoksisk behandling med eller uden rituximab eller bortezomib med rituximab inden for 4 måneder før inklusion antikomplementbehandlinger inden for 5 halveringstider af det specifikke lægemiddel før inklusion
  • Erytropoietinbrug, som ikke har været i en stabil dosis 3 måneder før inklusion.

• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder en af ​​følgende:

  1. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening
  2. Ustabil angina inden for 3 måneder før screening
  3. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens (se appendiks D) d Anamnese med klinisk signifikante arytmier (f.eks. vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, torsades de pointes)

  e. QTcF > 480ms baseret på Fridericias formel f. Anamnese med Mobitz II andengrads eller tredjegrads hjerteblokade uden en permanent pacemaker på plads g. Ukontrolleret hypertension som angivet ved minimum 2 på hinanden følgende blodtryksmålinger, der viser systolisk blodtryk > 170 mmHg og diastolisk blodtryk > 105 mmHg ved screening

• Alvorlig eller invaliderende lungesygdom (CTCAE grad III-IV, se bilag D).
• Ude af stand til at sluge kapsler eller sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, såsom malabsorptionssyndrom, resektion af mave eller tyndtarm, fedmekirurgiske procedurer, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion.
• Signifikant nyreinsufficiens (kreatininclearance < 30 ml/min efter rehydrering som estimeret af Cockcroft-Gault-ligningen eller MDRD-ligningen eller som målt ved nuklearmedicinsk scanning eller 24-timers urinopsamling).
• Betydelig leverdysfunktion (transaminaser ≥ 2,5 gange ULN og/eller serum direkte bilirubin ≥ 2 x ULN. Forhøjet indirekte (ukonjugeret) bilirubin kan accepteres, hvis dette er relateret til aktiv hæmolyse.
• Ukontrolleret HIV-infektion. Patienter med HIV-positivitet, men kontrolleret infektion (= vedvarende negativ viral belastning) kan indskrives.
• Kendt hepatitis B-infektion med serologisk status: Tilstedeværelse af hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B-kerneantistof (HBcAb). Patienter med tilstedeværelse af HBcAb, men fravær af HBsAg, er berettigede, hvis HBV-DNA ikke kan påvises (< 20 IE/mL), og hvis de er villige til at gennemgå overvågning for HBV-reaktivering.
• Tilstedeværelse af hepatitis C (HCV) antistof.
• Aktiv svampe-, bakteriel og/eller viral infektion, der kræver systemisk terapi.
• Vaccination med en levende vaccine inden for 28 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet.
• Gravide eller ammende kvinder
• Aktuel deltagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg.
• Underliggende medicinske tilstande, der efter investigatorens mening vil gøre administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet farlig eller sløre fortolkningen af ​​toksicitet eller AE'er, herunder svær neurologisk, psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, som ville kompromittere evnen til at overholde undersøgelsesprocedurerne, eller er ledsaget af en forventet levetid på < 6 måneder.
• Anamnese med intolerance over for de aktive ingredienser eller andre ingredienser i zanubrutinib.