원발성 한랭응집병에 대한 자누브루티닙 (HOVON169CAD)

포함 기준:

본 연구에 참여할 자격을 갖추려면 환자는 다음 기준을 모두 충족해야 합니다.

• CAD 진단은 다음의 조합으로 정의됩니다.

1. 만성 용혈(>3개월, 합토글로빈 억제) 및
2. 4°C에서 저온응집소 역가가 64 이상,
3. 직접 항글로불린 검사 양성, 항-C3d에서는 강한 양성(최소 2+), 항-IgG에서는 음성 또는 약양성(최대 1+),

그리고:

클론성 B세포 림프증식성 장애의 존재는 다음과 같이 정의됩니다.

1. 면역고정에 의해 확인된 혈청 전기영동에 의한 M-단백질, 및/또는
2. 골수 내 클론성 CD20 양성 림프구 집단(유세포 분석으로만 볼 수 있는 매우 작은 클론은 허용됨)

치료에 대한 적응증:

• Hb ≤ 10.5g/dL 및/또는

• 감기로 인한 말초 증상이 심함(2등급 이상)

  • 연령 ≥ 18세.
  • ECOG/WHO 수행 상태 ≤ 2 WHO 수행 상태 3은 CAD와 관련된 경우 허용됩니다.
  • 다음과 같이 정의된 적절한 골수 기능:
• 절대호중구수(ANC) > 1.0 × 10 9/L 및

• 혈소판 ≥ 100 x10 9/L

  • 정상 하한치(LLN)보다 높은 페리틴 수치. 환자가 지난 4주 동안 안정적인 용량을 복용한 경우 철분 보충을 통한 동시 치료가 허용됩니다.
  • 용혈에 대한 측정 가능한 지표로서 정상 상한(ULN)을 초과하는 비포합(간접) 빌리루빈은 길버트 증후군에 기인하지 않습니다.
  • 가임기 여성에 대한 연구 시작 시 음성 임신 테스트.
  • 가임기 여성은 다음 요건을 충족해야 합니다. (1) 수술로 불임이거나 폐경 시작 후 2년 이상이어야 합니다. (2) 연구 치료 기간 및 연구 치료 후 ≥ 90일 동안 경구 피임약, 자궁내 장치, 금욕 또는 남성 콘돔과 캡, 다이어프램 또는 살정제 함유 스폰지의 조합(이중 장벽 방법)과 같은 매우 효과적인 피임 방법을 사용할 의향이 있는 경우 자누브루티닙의 마지막 용량.
  • 가임기 여성 파트너가 있는 남성 환자는 정관수술을 받았거나 연구 치료 기간 동안 및 자누브루티닙 마지막 투여 후 ≥ 90일 동안 위에 설명된 다른 방법과 함께 장벽 피임법을 사용하는 데 동의한 경우 자격이 있습니다.
  • 서면 동의.
  • 환자는 사전 동의를 제공할 수 있으며 연구 요구 사항 및 일정을 이해하고 준수하는 데 동의할 수 있습니다.

제외 기준:

다음 기준 중 하나라도 충족하는 환자는 본 연구에 포함될 수 없습니다.

• 공격성 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL) 또는 명백한 골수외 B세포 림프증식성 질환의 존재로 진단됩니다. (참고: WM, MZL 또는 IgM MGUS를 포함하여 골수에 국한된 B 세포 림프구 증식 장애의 존재는 허용됩니다. 그러나 치료 적응증은 선정기준에 따라 저온응집소와 관련된 것이어야 한다.)
• 특정 감염(마이코플라스마, 엡스타인-바 바이러스) 또는 류마티스 질환으로 인해 발생하는 한랭응집소증후군(CAS).
• 혼합 AIHA, 에반스 증후군(동시 자가면역 혈소판 감소증/ITP).
• 치료적으로 치료된 기저 또는 편평 세포 피부암, 비근육 침습성 방광암, 자궁 경부 또는 유방의 상피내 암종 또는 국소 글리슨 점수 6 전립선암을 제외하고 지난 3년 이내에 이전 비림프성 악성 질환.
• 혈우병 A, 혈우병 B, 폰빌레브란트병과 같은 심각한 출혈 장애 병력 또는 수혈이나 기타 의학적 개입이 필요한 원인 불명의 자연 출혈 병력.
• 연구 약물의 첫 번째 투여 전 6개월 이내에 뇌졸중 또는 두개내 출혈의 병력.
• BTKi를 이용한 이전 치료.
• 연구 약물의 첫 번째 투여 후 4주 이내에 대수술을 받습니다.
• 와파린 또는 와파린 유도체를 사용한 지속적인 치료가 필요합니다. 참고: DOAC(예: 아픽사반, 에독사반 또는 리바록사반) 또는 항혈소판 요법으로 치료를 받고 있는 환자가 포함될 수 있지만 자누브루티닙 치료 시 출혈 위험 증가에 대해 적절하게 알려야 합니다.
• 중등도 또는 강력한 CYP3A 유도제로 지속적인 치료가 필요합니다. CYP3A 억제제(부록 X 참조)로 지속적인 치료가 필요한 환자가 포함될 수 있습니다(자누브루티닙의 조정된 용량).
• AIHA/CAD 이외의 적응증에 대해 하루 10mg 이상의 프레드니손을 투여하는 전신 코르티코스테로이드로 지속적인 치료가 필요한 경우.

• 다음 기간 내의 이전 CAD 치료:

  • 포함 전 3개월 이내에 리툭시맙 또는 보르테조밉 단독요법
  • 포함 전 4개월 이내에 리툭시맙을 포함하거나 포함하지 않은 벤다무스틴, 플루다라빈 또는 기타 세포독성 요법, 또는 리툭시맙을 포함하는 보르테조밉 포함 전 특정 약물의 5 반감기 이내에 항보체 요법
  • 포함 전 3개월 동안 안정적인 용량을 유지하지 못한 에리스로포이에틴 사용.

• 다음 중 하나를 포함하는 임상적으로 중요한 심혈관 질환:

  1. 검진 전 6개월 이내 심근경색
  2. 검사 전 3개월 이내의 불안정 협심증
  3. 뉴욕심장협회(NYHA) 클래스 III 또는 IV 울혈성 심부전(부록 D 참조) d 임상적으로 유의미한 부정맥 병력(예: 지속적인 심실성 빈맥, 심실세동, Torsades de Pointes)

  이자형. QTcF > Fridericia의 공식에 기초한 480ms f. 영구 심박조율기를 설치하지 않은 Mobitz II 2도 또는 3도 심장 차단의 병력 g. 스크리닝 시 수축기 혈압 > 170mmHg 및 확장기 혈압 > 105mmHg를 나타내는 최소 2회 연속 혈압 측정으로 나타나는 조절되지 않는 고혈압

• 심각하거나 쇠약해지는 폐질환(CTCAE 등급 III-IV, 부록 D 참조).
• 캡슐을 삼킬 수 없거나 흡수 장애 증후군, 위 또는 소장 절제술, 비만 수술 절차, 증상이 있는 염증성 장 질환, 부분적 또는 전체 장 폐쇄 등 위장 기능에 심각한 영향을 미치는 질병.
• 심각한 신장 기능 장애(Cockcroft-Gault 방정식 또는 신장 질환의 식단 수정[MDRD] 방정식으로 추정하거나 핵의학 스캔 또는 24시간 소변 수집으로 측정한 재수화 후 크레아티닌 청소율 < 30mL/min).
• 심각한 간 기능 장애(아미노전이효소 ≥ 2.5배 ULN 및/또는 혈청 직접 빌리루빈 ≥ 2 x ULN. 활성 용혈과 관련된 경우 간접(비포합) 빌리루빈 증가가 허용될 수 있습니다.
• 통제되지 않은 HIV 감염. HIV 양성이지만 감염이 조절된(= 지속적인 음성 바이러스 부하) 환자가 등록될 수 있습니다.
• 혈청학적 상태를 갖는 알려진 B형 간염 감염: B형 간염 표면 항원(HBsAg) 또는 B형 간염 핵심 항체(HBcAb)의 존재. HBcAb는 있지만 HBsAg는 없는 환자는 HBV DNA가 검출되지 않고(< 20 IU/mL) HBV 재활성화에 대한 모니터링을 기꺼이 받을 경우 적격합니다.
• C형 간염(HCV) 항체의 존재.
• 전신 치료가 필요한 활동성 진균, 박테리아 및/또는 바이러스 감염.
• 연구 약물의 첫 번째 투여 전 28일 이내에 생백신으로 예방접종을 받습니다.
• 임신 또는 수유 중인 여성
• 현재 다른 중재적 임상시험에 참여하고 있습니다.
• 연구자의 의견에 따르면, 연구 절차를 준수하는 능력을 손상시킬 수 있는 심각한 신경학적, 심리적, 가족적, 사회학적 또는 지리적 조건을 포함하여 연구 약물의 투여를 위험하게 만들거나 독성 또는 AE의 해석을 모호하게 만드는 근본적인 의학적 상태, 또는 6개월 미만의 기대 수명을 동반합니다.
• 자누브루티닙의 활성 성분 또는 기타 성분에 대한 불내증의 병력.