Zanubrutinib bei primärer Kälteagglutinin-Krankheit (HOVON169CAD)

Einschlusskriterien:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss ein Patient alle folgenden Kriterien erfüllen:

• CAD-Diagnose definiert durch die Kombination von:

1. Chronische Hämolyse (>3 Monate; unterdrücktes Haptoglobin) und
2. Kälteagglutinin-Titer von 64 oder höher bei 4 °C und
3. Positiver direkter Antiglobulintest, stark positiv (mindestens 2+) bei Anti-C3d und negativ oder schwach positiv (maximal 1+) bei Anti-IgG,

UND:

Das Vorliegen einer klonalen lymphoproliferativen B-Zell-Störung, definiert durch:

1. M-Protein durch Serumelektrophorese, bestätigt durch Immunfixierung, und/oder
2. Eine klonale CD20-positive Lymphozytenpopulation im Knochenmark (ein sehr kleiner Klon, der nur durch Durchflusszytometrie sichtbar ist, ist zulässig)

Indikation zur Therapie:

• Hb ≤ 10,5 g/dl UND/ODER

• Erhebliche kältebedingte periphere Symptome (Grad 2 oder höher)

  • Alter ≥ 18 Jahre.
  • ECOG/WHO-Leistungsstatus ≤ 2 WHO-Leistungsstatus 3 ist zulässig, wenn er sich auf die CAD bezieht.
  • Angemessene Knochenmarksfunktion gemäß:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,0 × 10 9/L und

• Blutplättchen ≥ 100 x 10 9/L

  • Ferritinwerte über der unteren Normgrenze (LLN). Eine gleichzeitige Behandlung mit einer Eisenergänzung ist zulässig, wenn der Patient in den letzten 4 Wochen eine stabile Dosis eingenommen hat.
  • Unkonjugiertes (indirektes) Bilirubin über der Obergrenze des Normalwerts (ULN), als messbarer Parameter für die Hämolyse, und das ist nicht auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen.
  • Negativer Schwangerschaftstest bei Studieneintritt für Frauen im gebärfähigen Alter.
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen: (1) chirurgisch steril sein oder ≥ 2 Jahre nach Beginn der Menopause sein; (2) bereit, während der Studienbehandlung und für ≥ 90 Tage danach eine hochwirksame Verhütungsmethode wie orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessar, sexuelle Abstinenz oder eine Kombination aus männlichem Kondom mit Kappe, Diaphragma oder Schwamm mit Spermizid (Doppelbarrieremethoden) anzuwenden letzte Dosis Zanubrutinib.
  • Männliche Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sind teilnahmeberechtigt, wenn sie sich einer Vasektomie unterziehen oder wenn sie der Anwendung einer Barriere-Kontrazeption mit anderen oben beschriebenen Methoden während des Studienbehandlungszeitraums und für ≥ 90 Tage nach der letzten Zanubrutinib-Dosis zustimmen.
  • Schriftliche Einverständniserklärung.
  • Der Patient ist in der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen und kann die Anforderungen der Studie und des Zeitplans verstehen und deren Einhaltung zustimmen.

Ausschlusskriterien:

Ein Patient, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, kann nicht in diese Studie aufgenommen werden:

• Eine Diagnose eines aggressiven Lymphoms, einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) oder des Vorliegens einer offensichtlichen extramedullären lymphoproliferativen B-Zell-Erkrankung. (Hinweis: Das Vorliegen einer lymphoproliferativen B-Zell-Störung, die auf das Knochenmark beschränkt ist, einschließlich WM, MZL oder IgM-MGUS, ist zulässig. Die Indikation für eine Behandlung sollte jedoch gemäß den Einschlusskriterien nur im Zusammenhang mit Kälteagglutinin stehen.)
• Kälteagglutinin-Syndrom (CAS) als Folge einer spezifischen Infektion (Mykoplasmen, Epstein-Barr-Virus) oder rheumatologischer Erkrankungen.
• Gemischte AIHA, Evans-Syndrom (gleichzeitige Autoimmunthrombozytopenie/ITP).
• Frühere nicht-lymphatische bösartige Erkrankung innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust oder lokalisiertem Gleason-Score 6-Prostatakrebs.
• Vorgeschichte einer schweren Blutungsstörung wie Hämophilie A, Hämophilie B, von-Willebrand-Krankheit oder Vorgeschichte ungeklärter spontaner Blutungen, die eine Bluttransfusion oder einen anderen medizinischen Eingriff erforderten.
• Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Vorherige Behandlung mit BTKi.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Erfordert eine fortlaufende Behandlung mit Warfarin oder Warfarin-Derivaten. Bitte beachten Sie: Patienten, die mit DOACs (z. B. Apixaban, Edoxaban oder Rivaroxaban) oder einer Thrombozytenaggregationshemmung behandelt werden, können eingeschlossen werden, müssen jedoch ordnungsgemäß über das erhöhte Blutungsrisiko unter der Behandlung mit Zanubrutinib informiert werden.
• Erfordert eine fortlaufende Behandlung mit einem mäßigen oder starken CYP3A-Induktor. Patienten, die eine fortlaufende Behandlung mit einem CYP3A-Inhibitor benötigen (siehe Anhang X), können eingeschlossen werden (mit einer angepassten Zanubrutinib-Dosis).
• Erfordert eine fortlaufende Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden für eine andere Indikation als AIHA/CAD in einer Dosis von > 10 mg Prednison pro Tag.

• Vorherige CAD-Behandlung innerhalb der folgenden Zeiträume:

  • Rituximab oder Bortezomib-Monotherapie innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme
  • Bendamustin, Fludarabin oder eine andere zytotoxische Therapie mit oder ohne Rituximab oder Bortezomib mit Rituximab innerhalb von 4 Monaten vor der Aufnahme. Antikomplementtherapien innerhalb von 5 Halbwertszeiten des spezifischen Arzneimittels vor der Aufnahme
  • Verwendung von Erythropoetin, dessen Dosis 3 Monate vor der Aufnahme nicht stabil war.

• Klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  1. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
  2. Instabile Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening
  3. Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA) (siehe Anhang D) d Vorgeschichte klinisch signifikanter Arrhythmien (z. B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsades de pointes)

  e. QTcF > 480 ms basierend auf Fridericias Formel f. Anamnese eines Mobitz-II-Herzblocks zweiten oder dritten Grades ohne permanenten Herzschrittmacher g. Unkontrollierter Bluthochdruck, der durch mindestens zwei aufeinanderfolgende Blutdruckmessungen angezeigt wird, die beim Screening einen systolischen Blutdruck > 170 mmHg und einen diastolischen Blutdruck > 105 mmHg zeigen

• Schwere oder schwächende Lungenerkrankung (CTCAE-Grad III-IV, siehe Anhang D).
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken oder Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, wie z. B. Malabsorptionssyndrom, Resektion des Magens oder Dünndarms, bariatrische chirurgische Eingriffe, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss.
• Erhebliche Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min nach Rehydratation, geschätzt anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung oder der MDRD-Gleichung (Modification of Diet in Renal Disease) oder gemessen durch nuklearmedizinische Untersuchung oder 24-Stunden-Urinsammlung).
• Erhebliche Leberfunktionsstörung (Transaminasen ≥ 2,5-fach ULN und/oder direktes Serumbilirubin ≥ 2 x ULN). Erhöhtes indirektes (unkonjugiertes) Bilirubin kann akzeptiert werden, wenn dies mit einer aktiven Hämolyse zusammenhängt.
• Unkontrollierte HIV-Infektion. Patienten mit HIV-Positivität, aber kontrollierter Infektion (= anhaltend negative Viruslast) können aufgenommen werden.
• Bekannte Hepatitis-B-Infektion mit serologischem Status: Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb). Patienten mit vorhandenem HBcAb, aber ohne HBsAg sind teilnahmeberechtigt, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist (< 20 IE/ml) und wenn sie bereit sind, sich einer Überwachung auf HBV-Reaktivierung zu unterziehen.
• Vorhandensein von Hepatitis C (HCV)-Antikörpern.
• Aktive Pilz-, Bakterien- und/oder Virusinfektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Schwangere oder stillende Frauen
• Aktuelle Teilnahme an einer weiteren interventionellen klinischen Studie.
• Grunderkrankungen, die nach Ansicht des Prüfers die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich machen oder die Interpretation von Toxizität oder unerwünschten Ereignissen erschweren, einschließlich schwerer neurologischer, psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Erkrankungen, die die Fähigkeit zur Einhaltung der Studienabläufe beeinträchtigen würden, oder geht mit einer Lebenserwartung von < 6 Monaten einher.
• Vorgeschichte einer Unverträglichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder anderen Inhaltsstoffen von Zanubrutinib.