Zanubrutinib en la enfermedad primaria por crioaglutininas (HOVON169CAD)

Criterios de inclusión:

Para ser elegible para participar en este estudio, un paciente debe cumplir con todos los siguientes criterios:

• Diagnóstico de CAD definido por la combinación de:

1. Hemólisis crónica (>3 meses; haptoglobina suprimida) y
2. Título de aglutinina fría de 64 o superior a 4°C y
3. Prueba de antiglobulina directa positiva, fuertemente positiva (al menos 2+) con anti-C3d y negativa o débilmente positiva (máximo 1+) con anti-IgG,

Y:

La presencia de un trastorno linfoproliferativo clonal de células B definido por:

1. Proteína M mediante electroforesis sérica confirmada mediante inmunofijación, y/o
2. Una población clonal de linfocitos positivos para CD20 en la médula ósea (se permite un clon muy pequeño visible sólo mediante citometría de flujo)

Indicación de terapia:

• Hb ≤ 10,5 g/dL Y/O

• Síntomas periféricos considerables inducidos por el frío (grado 2 o más)

  • Edad ≥ 18 años.
  • Estado funcional ECOG/OMS ≤ 2 Se permite el estado funcional 3 de la OMS si está relacionado con la CAD.
  • Función adecuada de la médula ósea definida por:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,0 × 10 9/L y

• Plaquetas ≥ 100 x10 9/L

  • Niveles de ferritina por encima del límite inferior normal (LLN). Se permite el tratamiento simultáneo con suplementos de hierro si el paciente ha estado tomando una dosis estable durante las 4 semanas anteriores.
  • Bilirrubina no conjugada (indirecta) por encima del límite superior normal (LSN), como parámetro medible de hemólisis, y que no es atribuible al síndrome de Gilbert.
  • Prueba de embarazo negativa al ingreso al estudio para mujeres en edad fértil.
  • Las mujeres en edad fértil deben ser: (1) quirúrgicamente estériles o ≥ 2 años después del inicio de la menopausia; (2) dispuesto a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz, como anticonceptivos orales, dispositivo intrauterino, abstinencia sexual o combinación de condón masculino con capuchón, diafragma o esponja con espermicida (métodos de doble barrera) durante el tratamiento del estudio y durante ≥ 90 días después última dosis de zanubrutinib.
  • Los pacientes masculinos con una pareja femenina en edad fértil son elegibles si están vasectomizados o si aceptan el uso de anticonceptivos de barrera con otros métodos como se describe anteriormente durante el período de tratamiento del estudio y durante ≥ 90 días después de la última dosis de zanubrutinib.
  • Consentimiento informado por escrito.
  • El paciente es capaz de dar su consentimiento informado y puede comprender y aceptar cumplir con los requisitos del estudio y el cronograma.

Criterio de exclusión:

Un paciente que cumpla cualquiera de los siguientes criterios no puede ser incluido en este estudio:

• Un diagnóstico de linfoma agresivo, leucemia linfocítica crónica (LLC) o la presencia de enfermedad linfoproliferativa de células B extramedular manifiesta. (Nota: se permite la presencia de un trastorno linfoproliferativo de células B, limitado a la médula ósea, incluidas WM, MZL o IgM MGUS. Sin embargo, la indicación de tratamiento debe estar únicamente relacionada con las aglutininas frías, según los criterios de inclusión).
• Síndrome de crioaglutininas (CAS) secundario a infección específica (Mycoplasma, virus de Epstein-Barr) o trastornos reumatológicos.
• AIHA mixta, síndrome de Evans (trombocitopenia autoinmune concurrente/PTI).
• Enfermedad maligna no linfática previa en los últimos 3 años, excepto cáncer de piel de células basales o escamosas tratado curativamente, cáncer de vejiga no músculo invasivo, carcinoma in situ de cuello uterino o mama, o cáncer de próstata localizado con puntuación de Gleason 6.
• Antecedentes de trastorno hemorrágico grave, como hemofilia A, hemofilia B, enfermedad de von Willebrand o antecedentes de sangrado espontáneo inexplicable que requiera transfusión de sangre u otra intervención médica.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tratamiento previo con BTKi.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Requerir tratamiento continuo con warfarina o derivados de warfarina. Tenga en cuenta: se pueden incluir pacientes en tratamiento con ACOD (p. ej., apixaban, edoxaban o rivaroxaban) o terapia antiplaquetaria, pero se les debe informar adecuadamente sobre el mayor riesgo de hemorragia bajo el tratamiento con zanubrutinib.
• Requerir tratamiento continuo con un inductor moderado o potente de CYP3A. Se pueden incluir pacientes que requieran tratamiento continuo con un inhibidor de CYP3A (ver Apéndice X) (con una dosis ajustada de zanubrutinib).
• Requerir tratamiento continuo con corticosteroides sistémicos para una indicación distinta a AIHA/CAD en una dosis de > 10 mg de prednisona por día.

• Tratamiento CAD previo en los siguientes plazos:

  • rituximab o bortezomib en monoterapia dentro de los 3 meses anteriores a la inclusión
  • bendamustina, fludarabina u otra terapia citotóxica con o sin rituximab, o bortezomib con rituximab, dentro de los 4 meses anteriores a la inclusión terapias anticomplemento dentro de las 5 vidas medias del fármaco específico antes de la inclusión
  • Uso de eritropoyetina, que no haya estado en una dosis estable 3 meses antes de la inclusión.

• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye una de las siguientes:

  1. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la detección
  2. Angina inestable dentro de los 3 meses anteriores a la detección
  3. Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (ver apéndice D) d Historia de arritmias clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, torsades de pointes)

  mi. QTcF > 480ms basado en la fórmula f de Fridericia. Antecedentes de bloqueo cardíaco Mobitz II de segundo o tercer grado sin un marcapasos permanente colocado g. Hipertensión no controlada indicada por un mínimo de 2 mediciones consecutivas de presión arterial que muestren presión arterial sistólica > 170 mmHg y presión arterial diastólica > 105 mmHg en el momento de la selección.

• Enfermedad pulmonar grave o debilitante (CTCAE grado III-IV, ver apéndice D).
• Incapacidad para tragar cápsulas o enfermedad que afecte significativamente la función gastrointestinal, como síndrome de malabsorción, resección del estómago o del intestino delgado, procedimientos de cirugía bariátrica, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática u obstrucción intestinal parcial o completa.
• Disfunción renal significativa (aclaramiento de creatinina <30 ml/min después de la rehidratación según lo estimado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault o la ecuación de Modificación de la dieta en enfermedades renales [MDRD] o según lo medido mediante exploración de medicina nuclear o recolección de orina de 24 horas).
• Disfunción hepática significativa (transaminasas ≥ 2,5 veces el LSN y/o bilirrubina sérica directa ≥ 2 x LSN. Se puede aceptar un nivel elevado de bilirrubina indirecta (no conjugada) si está relacionado con hemólisis activa.
• Infección por VIH no controlada. Se pueden inscribir pacientes con VIH positivo pero infección controlada (= carga viral negativa sostenida).
• Infección por hepatitis B conocida con estado serológico: presencia de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo central de hepatitis B (HBcAb). Los pacientes con presencia de HBcAb, pero ausencia de HBsAg, son elegibles si el ADN del VHB es indetectable (<20 UI/mL) y si están dispuestos a someterse a un seguimiento para detectar la reactivación del VHB.
• Presencia de anticuerpos contra la hepatitis C (VHC).
• Infección activa por hongos, bacterias y/o virus que requiere terapia sistémica.
• Vacunación con una vacuna viva dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia
• Participación actual en otro ensayo clínico intervencionista.
• Condiciones médicas subyacentes que, en opinión del investigador, harán que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa u oscurecerán la interpretación de la toxicidad o los EA, incluidas condiciones neurológicas, psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas graves que comprometerían la capacidad de cumplir con los procedimientos del estudio, o Se acompaña de una esperanza de vida de < 6 meses.
• Historial de intolerancia a los ingredientes activos u otros ingredientes de zanubrutinib.