扎鲁替尼治疗原发性冷凝集素病 (HOVON169CAD)

纳入标准：

为了有资格参加本研究，患者必须满足以下所有标准：

• CAD 诊断由以下各项的组合定义：

1. 慢性溶血（>3个月；触珠蛋白抑制）和
2. 4°C 时冷凝集素滴度为 64 或更高，并且
3. 直接抗球蛋白试验阳性，抗 C3d 强阳性（至少 2+），抗 IgG 阴性或弱阳性（最多 1+），

和：

存在克隆性 B 细胞淋巴增殖性疾病，定义为：

1. 通过免疫固定证实的血清电泳 M 蛋白，和/或
2. 骨髓中存在克隆性 CD20 阳性淋巴细胞群（允许仅通过流式细胞术可见的非常小的克隆）

治疗指征：

• 血红蛋白 ≤ 10.5 g/dL 和/或

• 明显的寒冷引起的周围症状（2级或以上）

  • 年龄≥18岁。
  • ECOG/WHO 体力状态 ≤ 2 如果与 CAD 相关，则允许 WHO 体力状态 3。
  • 充足的骨髓功能定义为：
• 绝对中性粒细胞计数 (ANC) > 1.0 × 10 9/L 且

• 血小板 ≥ 100 x10 9/L

  • 铁蛋白水平高于正常下限 (LLN)。 如果患者在过去 4 周内服用稳定剂量，则允许同时进行补铁治疗。
  • 非结合（间接）胆红素高于正常上限（ULN），作为溶血的可测量参数，并且这不能归因于吉尔伯特综合征。
  • 对于有生育能力的女性，在研究开始时妊娠测试呈阴性。
  • 有生育能力的女性必须： (1) 已接受绝经手术或绝经后 ≥ 2 年； (2) 在研究治疗期间以及研究治疗后≥90天内愿意使用高效避孕方法，例如口服避孕药、宫内节育器、禁欲或男用避孕套与帽、隔膜或海绵与杀精剂的组合（双屏障方法） zanubrutinib 的最后一剂。
  • 具有育龄女性伴侣的男性患者，如果接受输精管结扎或同意在研究治疗期间以及最后一次服用 zanubrutinib 后 ≥ 90 天使用上述其他方法的屏障避孕，则符合资格。
  • 书面知情同意书。
  • 患者有能力给予知情同意，并且能够理解并同意遵守研究和时间表的要求。

排除标准：

符合以下任一标准的患者不能纳入本研究：

• 诊断为侵袭性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 或存在明显的髓外 B 细胞淋巴细胞增殖性疾病。 （注：允许存在仅限于骨髓的 B 细胞淋巴增殖性疾病，包括 WM、MZL 或 IgM MGUS。 然而，根据纳入标准，治疗适应症应仅与冷凝集素相关。）
• 继发于特定感染（支原体、EB 病毒）或风湿性疾病的冷凝集素综合征 (CAS)。
• 混合型 AIHA、埃文斯综合征（并发自身免疫性血小板减少症/ITP）。
• 过去 3 年内既往患有非淋巴恶性疾病，但已治愈的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、非肌层浸润性膀胱癌、宫颈或乳腺癌原位癌或局限性格里森评分 6 分的前列腺癌除外。
• 有严重出血性疾病史，如甲型血友病、乙型血友病、冯·维勒布兰德病，或需要输血或其他医疗干预的不明原因自发性出血史。
• 首次服用研究药物前 6 个月内有中风或颅内出血史。
• 之前接受过 BTKi 治疗。
• 首次服用研究药物后 4 周内进行大手术。
• 需要持续使用华法林或华法林衍生物进行治疗。请注意：可以包括接受 DOAC（例如阿哌沙班、艾多沙班或利伐沙班）或抗血小板治疗的患者，但必须正确告知接受扎努布替尼治疗时出血风险增加。
• 需要持续使用中度或强效 CYP3A 诱导剂进行治疗。 需要持续使用 CYP3A 抑制剂（参见附录 X）治疗的患者也可以包括在内（调整后的 zanubrutinib 剂量）。
• 对于 AIHA/CAD 以外的适应症，需要持续使用全身性皮质类固醇治疗，剂量为每天 > 10 mg 泼尼松。

• 之前在以下时间范围内进行过 CAD 治疗：

  • 入组前 3 个月内接受过利妥昔单抗或硼替佐米单药治疗
  • 纳入前 4 个月内，联合或不联合利妥昔单抗进行苯达莫司汀、氟达拉滨或其他细胞毒性治疗，或联合使用硼替佐米联合利妥昔单抗 纳入前特定药物 5 个半衰期内的抗补体疗法
  • 使用促红细胞生成素，纳入前 3 个月尚未达到稳定剂量。

• 具有临床意义的心血管疾病，包括以下之一：

  1. 筛查前6个月内发生过心肌梗塞
  2. 筛查前 3 个月内出现不稳定型心绞痛
  3. 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级充血性心力衰竭（参见附录 D） d 有临床意义的心律失常病史（例如持续性室性心动过速、心室颤动、尖端扭转型室性心动过速）

  e. QTcF > 480ms 基于 Fridriricia 的公式 f。 未安装永久起搏器的 Mobitz II 二度或三度心脏传导阻滞病史 g． 筛查时至少 2 次连续血压测量显示收缩压 > 170 mmHg 和舒张压 > 105 mmHg 表明未控制的高血压

• 严重或衰弱性肺部疾病（CTCAE III-IV 级，参见附录 D）。
• 无法吞咽胶囊或患有严重影响胃肠功能的疾病，例如吸收不良综合征、胃或小肠切除术、减肥手术、有症状的炎症性肠病或部分或完全肠梗阻。
• 严重肾功能障碍（根据 Cockcroft-Gault 方程或肾病饮食修改 [MDRD] 方程估计，或通过核医学扫描或 24 小时尿液收集测量，补液后肌酐清除率 < 30 mL/min）。
• 明显的肝功能障碍（转氨酶≥2.5倍ULN和/或血清直接胆红素≥2×ULN。 如果间接（非结合）胆红素升高与活动性溶血有关，则可以接受。
• 不受控制的艾滋病毒感染。 HIV 阳性但感染受控制（= 持续负病毒载量）的患者可以入组。
• 已知乙型肝炎感染的血清学状态：存在乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或乙型肝炎核心抗体 (HBcAb)。 存在 HBcAb 但不存在 HBsAg 的患者，如果 HBV DNA 检测不到 (< 20 IU/mL)，并且愿意接受 HBV 再激活监测，则符合资格。
• 存在丙型肝炎 (HCV) 抗体。
• 需要全身治疗的活动性真菌、细菌和/或病毒感染。
• 在第一剂研究药物之前 28 天内接种活疫苗。
• 孕妇或哺乳期妇女
• 目前正在参与另一项介入临床试验。
• 研究者认为，潜在的医疗状况将导致研究药物的使用存在危险或模糊毒性或不良事件的解释，包括严重的神经、心理、家庭、社会或地理状况，这些状况会损害遵守研究程序的能力，或伴随着<6个月的预期寿命。
• 对 zanubrutinib 的活性成分或其他成分不耐受的历史。