Zanubrutynib w pierwotnej chorobie zimnej aglutyniny (HOVON169CAD)

Kryteria przyjęcia:

Aby móc wziąć udział w tym badaniu, pacjent musi spełnić wszystkie poniższe kryteria:

• Diagnoza CAD zdefiniowana poprzez kombinację:

1. Przewlekła hemoliza (> 3 miesiące; supresja haptoglobiny) i
2. Miano zimnej aglutyniny 64 lub wyższe w temperaturze 4°C i
3. Dodatni bezpośredni test antyglobulinowy, silnie dodatni (co najmniej 2+) z anty-C3d i ujemny lub słabo dodatni (maksymalnie 1+) z anty-IgG,

I:

Obecność klonalnej choroby limfoproliferacyjnej komórek B definiowanej przez:

1. Białko M metodą elektroforezy w surowicy potwierdzone przez immunofiksację i/lub
2. Klonalna populacja limfocytów CD20-dodatnich w szpiku kostnym (dopuszczalny jest bardzo mały klon widoczny jedynie w cytometrii przepływowej)

Wskazania do terapii:

• Hb ≤ 10,5 g/dL ORAZ/LUB

• Znaczne objawy obwodowe wywołane przeziębieniem (stopień 2 lub wyższy)

  • Wiek ≥ 18 lat.
  • Stan sprawności ECOG/WHO ≤ 2 Dopuszczalny jest status sprawności 3 WHO, jeżeli jest powiązany z CAD.
  • Odpowiednia funkcja szpiku kostnego określona przez:
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1,0 × 10 9/L i

• Płytki krwi ≥ 100 x 10 9/l

  • Poziom ferrytyny powyżej dolnej granicy normy (LLN). Jednoczesne leczenie suplementacją żelaza jest dozwolone, jeśli pacjent przyjmował stałą dawkę przez ostatnie 4 tygodnie.
  • Nieskoniugowana (pośrednia) bilirubina powyżej górnej granicy normy (GGN), jako mierzalny parametr hemolizy, którego nie można przypisać zespołowi Gilberta.
  • Ujemny test ciążowy w momencie włączenia do badania u kobiety w wieku rozrodczym.
  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą być: (1) sterylne chirurgicznie lub ≥ 2 lata po rozpoczęciu menopauzy; (2) chcące stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, taką jak doustne środki antykoncepcyjne, wkładka wewnątrzmaciczna, wstrzemięźliwość seksualna lub połączenie męskiej prezerwatywy z nasadką, diafragmą lub gąbką ze środkiem plemnikobójczym (metody podwójnej bariery) podczas leczenia objętego badaniem i przez ≥ 90 dni po jego zakończeniu ostatnia dawka zanubrutynibu.
  • Do badania kwalifikują się mężczyźni posiadający partnerki w wieku rozrodczym, jeśli poddadzą się wazektomii lub wyrażą zgodę na stosowanie barierowej antykoncepcji wraz z innymi metodami opisanymi powyżej, w okresie leczenia objętego badaniem i przez ≥ 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki zanubrutynibu.
  • Pisemna świadoma zgoda.
  • Pacjent jest w stanie wyrazić świadomą zgodę oraz rozumie i zgadza się przestrzegać wymagań badania i harmonogramu.

Kryteria wyłączenia:

Do badania nie może zostać włączony pacjent spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów:

• Rozpoznanie agresywnego chłoniaka, przewlekłej białaczki limfatycznej (CLL) lub obecności jawnej pozaszpikowej choroby limfoproliferacyjnej z komórek B. (Uwaga: dozwolona jest obecność choroby limfoproliferacyjnej komórek B, ograniczonej do szpiku kostnego, w tym WM, MZL lub IgM MGUS. Jednakże wskazanie do leczenia powinno być związane wyłącznie z zimną aglutyniną, zgodnie z kryteriami włączenia.)
• Zespół zimnej aglutyniny (CAS) wtórny do specyficznej infekcji (Mykoplazma, wirus Epsteina-Barra) lub chorób reumatologicznych.
• Mieszany AIHA, zespół Evansa (współistniejąca małopłytkowość autoimmunologiczna/ITP).
• Przebyta w ciągu ostatnich 3 lat choroba złośliwa nielimfatyczna, z wyjątkiem leczonego podstawowo lub płaskonabłonkowego raka skóry, raka pęcherza moczowego nienaciekającego mięśnie, raka in situ szyjki macicy lub piersi lub zlokalizowanego raka prostaty w skali Gleasona.
• Ciężkie zaburzenia krzepnięcia w wywiadzie, takie jak hemofilia A, hemofilia B, choroba von Willebranda lub niewyjaśnione samoistne krwawienia wymagające transfuzji krwi lub innej interwencji medycznej w wywiadzie.
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku.
• Poprzednie leczenie BTKi.
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Wymagające ciągłego leczenia warfaryną lub pochodnymi warfaryny. Uwaga: pacjenci leczeni DOAC (np. apiksabanem, edoksabanem lub rywaroksabanem) lub terapią przeciwpłytkową mogą zostać objęci leczeniem, muszą jednak zostać odpowiednio poinformowani o zwiększonym ryzyku krwotoku w trakcie leczenia zanubrutynibem.
• Wymagające ciągłego leczenia umiarkowanym lub silnym induktorem CYP3A. Do badania można włączyć pacjentów wymagających ciągłego leczenia inhibitorem CYP3A (patrz Załącznik X) (z dostosowaną dawką zanubrutynibu).
• Wymaganie ciągłego leczenia kortykosteroidami o działaniu ogólnoustrojowym ze wskazania innego niż AIHA/CAD w dawce > 10 mg prednizonu na dobę.

• Poprzednie leczenie CAD w następujących ramach czasowych:

  • rytuksymabem lub bortezomibem w monoterapii w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem
  • bendamustyna, fludarabina lub inna terapia cytotoksyczna z rytuksymabem lub bez, lub bortezomib z rytuksymabem, w ciągu 4 miesięcy przed włączeniem terapie antydopełniacz w ciągu 5 okresów półtrwania konkretnego leku przed włączeniem
  • Stosowanie erytropoetyny, które nie było w stałej dawce 3 miesiące przed włączeniem.

• Klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym jedna z poniższych:

  1. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  2. Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  3. Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA) (patrz dodatek D) d Występujące w wywiadzie istotne klinicznie zaburzenia rytmu (np. utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsades de pointes)

  mi. QTcF > 480 ms w oparciu o wzór Fridericii f. Historia bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia Mobitz II bez wszczepionego na stałe rozrusznika g. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, na co wskazują co najmniej 2 kolejne pomiary ciśnienia krwi, wykazujące podczas badania przesiewowego skurczowe ciśnienie krwi > 170 mmHg i rozkurczowe ciśnienie krwi > 105 mmHg

• Ciężka lub wyniszczająca choroba płuc (stopień III-IV według CTCAE, patrz załącznik D).
• Niemożność połknięcia kapsułek lub choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego, taka jak zespół złego wchłaniania, resekcja żołądka lub jelita cienkiego, zabiegi chirurgii bariatrycznej, objawowa choroba zapalna jelit lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit.
• Znaczące zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min po nawodnieniu, oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta lub równania modyfikacji diety w chorobie nerek [MDRD] lub mierzony za pomocą tomografii medycyny nuklearnej lub 24-godzinnego zbierania moczu).
• Znaczące zaburzenia czynności wątroby (transaminazy ≥ 2,5-krotność GGN i/lub bilirubina bezpośrednia w surowicy ≥ 2-krotność GGN. Podwyższona bilirubina pośrednia (nieskoniugowana) może zostać zaakceptowana, jeśli jest związana z aktywną hemolizą.
• Niekontrolowane zakażenie wirusem HIV. Do badania można włączyć pacjentów zakażonych wirusem HIV, ale z kontrolowaną infekcją (= utrzymujące się ujemne miano wirusa).
• Znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B o statusie serologicznym: Obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciała rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb). Do badania kwalifikują się pacjenci z obecnością HBcAb, ale bez HBsAg, jeśli DNA HBV jest niewykrywalne (< 20 j.m./ml) i jeśli wyrażają chęć poddania się monitorowaniu pod kątem reaktywacji HBV.
• Obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV).
• Aktywna infekcja grzybicza, bakteryjna i/lub wirusowa wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Szczepienie żywą szczepionką w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Aktualny udział w kolejnym interwencyjnym badaniu klinicznym.
• podstawowe schorzenia, które w opinii badacza spowodują, że podanie badanego leku będzie niebezpieczne lub utrudni interpretację toksyczności lub działań niepożądanych, w tym poważne schorzenia neurologiczne, psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które mogłyby zagrozić możliwości przestrzegania procedur badania, lub towarzyszy oczekiwana długość życia < 6 miesięcy.
• Historia nietolerancji substancji czynnych lub innych składników zanubrutynibu.