Zanubrutinib nella malattia primaria da aggglutinine fredde (HOVON169CAD)

Criterio di inclusione:

Per essere idoneo a partecipare a questo studio, un paziente deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

• Diagnosi CAD definita dalla combinazione di:

1. Emolisi cronica (>3 mesi; aptoglobina soppressa) e
2. Titolo di agglutinina a freddo pari o superiore a 64 a 4°C e
3. Test diretto dell'antiglobulina positivo, fortemente positivo (almeno 2+) con anti-C3d e negativo o debolmente positivo (massimo 1+) con anti-IgG,

E:

La presenza di una malattia linfoproliferativa clonale delle cellule B definita da:

1. Proteina M mediante elettroforesi sierica confermata mediante immunofissazione e/o
2. Una popolazione clonale di linfociti CD20 positivi nel midollo osseo (è consentito un clone molto piccolo visibile solo mediante citometria a flusso)

Indicazione per la terapia:

• Hb ≤ 10,5 g/dL E/O

• Notevoli sintomi periferici indotti dal freddo (grado 2 o più)

  • Età ≥ 18 anni.
  • Performance status ECOG/OMS ≤ 2 Il performance status OMS 3 è consentito se correlato alla CAD.
  • Adeguata funzione del midollo osseo come definita da:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,0 × 10 9/L e

• Piastrine ≥ 100 x10 9/L

  • Livelli di ferritina superiori al limite inferiore della norma (LLN). Il trattamento concomitante con integrazione di ferro è consentito se il paziente ha assunto una dose stabile nelle 4 settimane precedenti.
  • Bilirubina non coniugata (indiretta) superiore al limite superiore della norma (ULN), come parametro misurabile per l'emolisi, e non attribuibile alla sindrome di Gilbert.
  • Test di gravidanza negativo all'ingresso nello studio per la donna in età fertile.
  • Le donne in età fertile devono essere: (1) chirurgicamente sterili o ≥ 2 anni dopo l'inizio della menopausa; (2) disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace come contraccettivi orali, dispositivo intrauterino, astinenza sessuale o combinazione di preservativo maschile con cappuccio, diaframma o spugna con spermicida (metodi a doppia barriera) durante il trattamento in studio e per ≥ 90 giorni successivi ultima dose di zanubrutinib.
  • I pazienti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile sono idonei se vasectomizzati o se accettano l'uso di contraccettivi di barriera con altri metodi come descritto sopra durante il periodo di trattamento in studio e per ≥ 90 giorni dopo l'ultima dose di zanubrutinib.
  • Consenso informato scritto.
  • Il paziente è in grado di fornire il consenso informato e può comprendere e accettare di conformarsi ai requisiti dello studio e del programma.

Criteri di esclusione:

Un paziente che soddisfa uno dei seguenti criteri non può essere incluso in questo studio:

• Una diagnosi di linfoma aggressivo, leucemia linfocitica cronica (LLC) o presenza di malattia linfoproliferativa extramidollare a cellule B manifesta. (Nota: è consentita la presenza di una malattia linfoproliferativa delle cellule B, limitata al midollo osseo, inclusa WM, MZL o IgM MGUS. Tuttavia, l'indicazione al trattamento dovrebbe essere solo correlata all'agglutinina fredda, come da criteri di inclusione.)
• Sindrome da agglutinine fredde (CAS) secondaria a infezioni specifiche (micoplasma, virus Epstein-Barr) o disturbi reumatologici.
• AIHA mista, sindrome di Evans (trombocitopenia autoimmune concomitante/ITP).
• Precedente malattia maligna non linfatica negli ultimi 3 anni, ad eccezione del cancro della pelle basocellulare o squamoso trattato curativamente, del cancro della vescica non muscolo-invasivo, del carcinoma in situ della cervice o della mammella o del cancro della prostata localizzato con punteggio di Gleason 6.
• Storia di gravi disturbi emorragici come emofilia A, emofilia B, malattia di von Willebrand o storia di sanguinamento spontaneo inspiegabile che richiede trasfusione di sangue o altro intervento medico.
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
• Precedente trattamento con BTKi.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.
• Che richiedono un trattamento continuo con warfarin o derivati ​​del warfarin. Nota: i pazienti in trattamento con DOAC (ad es. apixaban, edoxaban o rivaroxaban) o terapia antipiastrinica possono essere inclusi, ma devono essere adeguatamente informati sull'aumento del rischio di emorragia durante il trattamento con zanubrutinib.
• Richiedendo un trattamento continuo con un induttore moderato o potente del CYP3A. Possono essere inclusi i pazienti che necessitano di un trattamento in corso con un inibitore del CYP3A (vedere Appendice X) (con una dose aggiustata di zanubrutinib).
• Richiesta di trattamento continuo con corticosteroidi sistemici per un'indicazione diversa da AIHA/CAD a una dose > 10 mg di prednisone al giorno.

• Precedente trattamento CAD entro i seguenti tempi:

  • rituximab o bortezomib in monoterapia nei 3 mesi precedenti l'inclusione
  • bendamustina, fludarabina o altra terapia citotossica con o senza rituximab, o bortezomib con rituximab, entro 4 mesi prima dell'inclusione terapie anticomplementari entro 5 emivite del farmaco specifico prima dell'inclusione
  • Uso di eritropoietina, che non era stata mantenuta a una dose stabile 3 mesi prima dell'inclusione.

• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa inclusa una delle seguenti:

  1. Infarto miocardico entro 6 mesi prima dello screening
  2. Angina instabile entro 3 mesi prima dello screening
  3. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) (vedere appendice D) d Anamnesi di aritmie clinicamente significative (p. es., tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta)

  e. QTcF > 480ms basato sulla formula di Fridericia f. Storia di blocco cardiaco Mobitz II di secondo o terzo grado senza pacemaker permanente in atto g. Ipertensione non controllata come indicata da un minimo di 2 misurazioni consecutive della pressione arteriosa che mostrino pressione arteriosa sistolica > 170 mmHg e pressione arteriosa diastolica > 105 mmHg allo screening

• Malattia polmonare grave o debilitante (grado CTCAE III-IV, vedere appendice D).
• Incapacità di deglutire capsule o malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale come sindrome da malassorbimento, resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, procedure di chirurgia bariatrica, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o ostruzione intestinale parziale o completa.
• Disfunzione renale significativa (clearance della creatinina < 30 ml/min dopo la reidratazione stimata dall'equazione di Cockcroft-Gault o dall'equazione Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] o misurata mediante scansione di medicina nucleare o raccolta delle urine delle 24 ore).
• Disfunzione epatica significativa (transaminasi ≥ 2,5 volte ULN e/o bilirubina sierica diretta ≥ 2 volte ULN. La bilirubina indiretta (non coniugata) elevata può essere accettata se è correlata all'emolisi attiva.
• Infezione da HIV incontrollata. Possono essere arruolati pazienti con positività all'HIV ma infezione controllata (= carica virale negativa sostenuta).
• Infezione nota da epatite B con stato sierologico: presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o dell'anticorpo core dell'epatite B (HBcAb). I pazienti con presenza di HBcAb, ma assenza di HBsAg, sono idonei se l'HBV DNA non è rilevabile (< 20 IU/mL) e se sono disposti a sottoporsi a monitoraggio per la riattivazione dell'HBV.
• Presenza di anticorpi dell'epatite C (HCV).
• Infezione attiva fungina, batterica e/o virale che richiede terapia sistemica.
• Vaccinazione con un vaccino vivo entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Donne incinte o che allattano
• Attuale partecipazione ad un altro studio clinico interventistico.
• Condizioni mediche sottostanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderanno pericolosa la somministrazione del farmaco in studio o oscureranno l'interpretazione della tossicità o degli eventi avversi, comprese gravi condizioni neurologiche, psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che comprometterebbero la capacità di conformarsi alle procedure dello studio, o è accompagnato da un'aspettativa di vita < 6 mesi.
• Anamnesi di intolleranza ai principi attivi o ad altri ingredienti di zanubrutinib.