原発性風邪凝集素症におけるザヌブルチニブ (HOVON169CAD)

包含基準:

この研究に参加する資格を得るには、患者は以下の基準をすべて満たさなければなりません。

• CAD 診断は以下の組み合わせによって定義されます。

1. 慢性溶血 (>3 か月; ハプトグロビンの抑制) および
2. 冷凝集素力価が4℃で64以上、かつ
3. 直接抗グロブリン検査陽性、抗C3d抗体で強陽性（少なくとも2+）、抗IgG抗体で陰性または弱陽性（最大1+）、

そして：

クローン性 B 細胞リンパ増殖性疾患の存在は、以下によって定義されます。

1. 血清電気泳動による M タンパク質の免疫固定による確認、および/または
2. 骨髄内のクローン CD20 陽性リンパ球集団 (フローサイトメトリーでのみ確認できる非常に小さなクローンが許可されます)

治療の適応:

• Hb ≤ 10.5 g/dL および/または

• かなりの風邪による周辺症状（グレード2以上）

  • 年齢 18 歳以上。
  • ECOG/WHO パフォーマンス ステータス ≤ 2 CAD に関連する場合、WHO パフォーマンス ステータス 3 が許可されます。
  • 適切な骨髄機能は次のように定義されます。
• 絶対好中球数 (ANC) > 1.0 × 10 9/L および

• 血小板 ≥ 100 x10 9/L

  • 正常下限（LLN）を超えるフェリチンレベル。 患者が過去 4 週間に安定した用量を服用していれば、鉄補給との同時治療が許可されます。
  • 溶血の測定可能なパラメーターとして正常の上限 (ULN) を超える非抱合型 (間接的) ビリルビン。これはギルバート症候群に起因するものではありません。
  • 妊娠の可能性のある女性の研究登録時の妊娠検査が陰性。
  • 妊娠の可能性のある女性は以下の条件を満たす必要があります: (1) 外科的に不妊であるか、閉経開始後 2 年以上経過している。 (2) 研究治療中および治療後90日間以上、経口避妊薬、子宮内避妊具、性的禁欲、または男性用コンドームとキャップ、隔膜、または殺精子剤を含むスポンジの組み合わせ（二重バリア法）などの非常に効果的な避妊法を使用する意欲がある患者ザヌブルチニブの最後の投与量。
  • 妊娠の可能性のある女性パートナーを持つ男性患者は、精管切除術を受けている場合、または試験治療期間中およびザヌブルチニブの最終投与後90日間以上、上記の他の方法によるバリア避妊法の使用に同意している場合に適格となる。
  • 書面によるインフォームドコンセント。
  • 患者はインフォームド・コンセントを与えることができ、研究の要件とスケジュールに従うことを理解し、同意することができます。

除外基準:

以下の基準のいずれかを満たす患者は、この研究に含めることはできません。

• 進行性リンパ腫、慢性リンパ性白血病（CLL）、または明白な髄外B細胞リンパ増殖性疾患の存在の診断。 (注: WM、MZL、または IgM MGUS など、骨髄に限定される B 細胞リンパ増殖性疾患の存在は許容されます。 ただし、包含基準に従って、治療の適応は寒冷凝集素関連のみである必要があります。)
• 特定の感染症（マイコプラズマ、エプスタイン・バーウイルス）またはリウマチ性疾患に続発する寒冷凝集素症候群（CAS）。
• 混合型 AIHA、エバンス症候群 (自己免疫性血小板減少症/ITP の併発)。
• -過去3年以内の非リンパ系悪性疾患の既往。ただし、根治的治療を受けた基底細胞または扁平上皮皮膚癌、筋層非浸潤性膀胱癌、子宮頸部または乳房の上皮内癌、または限局性グリーソンスコア6の前立腺癌を除く。
• 血友病A、血友病B、フォン・ヴィレブランド病などの重度の出血疾患の病歴、または輸血やその他の医学的介入を必要とする原因不明の自然出血の病歴。
• -治験薬の初回投与前6か月以内の脳卒中または頭蓋内出血の病歴。
• BTKiによる以前の治療。
• -治験薬の初回投与後4週間以内に大手術を受けた患者。
• ワルファリンまたはワルファリン誘導体による継続的な治療が必要な場合。ご注意ください: DOAC (アピキサバン、エドキサバン、リバーロキサバンなど) または抗血小板療法を受けている患者も含めることができますが、ザヌブルチニブによる治療下での出血リスクの増加について適切に説明する必要があります。
• 中等度または強力な CYP3A 誘導剤による継続的な治療が必要である。 CYP3A 阻害剤 (付録 X を参照) による継続的な治療を必要とする患者も含めることができます (ザヌブルチニブの用量を調整)。
• AIHA/CAD以外の適応症に対して、1日あたりプレドニゾン10 mgを超える用量での全身性コルチコステロイドによる継続的な治療が必要である。

• 以下の期間内の以前の CAD 治療:

  • -リツキシマブまたはボルテゾミブの単独療法を含む前3か月以内
  • ・リツキシマブを併用するか否かにかかわらず、ベンダムスチン、フルダラビン、または他の細胞傷害性療法、またはリツキシマブを併用するボルテゾミブ、包含前4ヶ月以内の抗補体療法、包含前に特定の薬物の5半減期以内
  • エリスロポエチンの使用。これは、包含の 3 か月前に安定した用量ではありませんでした。

• 以下のいずれかを含む臨床的に重大な心血管疾患:

  1. スクリーニング前6か月以内の心筋梗塞
  2. スクリーニング前3か月以内の不安定狭心症
  3. ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIIまたはIVのうっ血性心不全（付録Dを参照） d 臨床的に重大な不整脈の病歴（例、持続性心室頻拍、心室細動、トルサード・ド・ポワント）

  e. QTcF > 480ms フリデリシアの式 f に基づく。 恒久的なペースメーカーを装着していないMobitz IIの第2度または第3度心臓ブロックの病歴 ｇ． スクリーニング時に最低2回の連続血圧測定で収縮期血圧＞170mmHg、拡張期血圧＞105mmHgを示し、コントロールされていない高血圧症

• 重度または衰弱性の肺疾患（CTCAEグレードIII～IV、付録Dを参照）。
• カプセルを飲み込むことができない、または吸収不良症候群、胃または小腸の切除、肥満外科手術、症候性炎症性腸疾患、部分的または完全な腸閉塞などの胃腸機能に重大な影響を及ぼす疾患がある。
• 重度の腎機能障害（コッククロフト・ゴールト式または腎疾患における食事療法の修正[MDRD]式によって推定されるか、核医学スキャンまたは24時間の尿採取によって測定されるように、水分補給後のクレアチニンクリアランスが30 mL/分未満）。
• 重大な肝機能障害（トランスアミナーゼ≧2.5倍ULNおよび/または血清直接ビリルビン≧2×ULN。 間接（非結合型）ビリルビンの上昇は、これが活動性溶血に関連している場合には許容されます。
• 制御不能な HIV 感染。 HIV 陽性だが感染が制御されている (= 陰性ウイルス量が持続している) 患者が登録される場合があります。
• 血清学的状態を伴う既知の B 型肝炎感染: B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) または B 型肝炎コア抗体 (HBcAb) の存在。 HBcAb が存在するが HBsAg が存在しない患者は、HBV DNA が検出不能 (< 20 IU/mL) であり、HBV 再活性化のモニタリングを受ける意思がある場合に適格です。
• C型肝炎（HCV）抗体の存在。
• 全身療法を必要とする活動性の真菌、細菌、および/またはウイルス感染症。
• -治験薬の初回投与前の28日以内に生ワクチンを接種している。
• 妊娠中または授乳中の女性
• 現在、別の介入臨床試験に参加しています。
• -治験責任医師の意見において、治験薬の投与が危険になる、または毒性やAEの解釈を曖昧にする基礎疾患（治験手順に従う能力を損なう重篤な神経学的、心理的、家族的、社会学的または地理的状態を含む）、または平均余命は6か月未満です。
• -ザヌブルチニブの有効成分または他の成分に対する不耐性の病歴。