Siplizumab pro transplantaci srpkovité anémii (CD2 SCD)

Kritéria pro zahrnutí příjemce:

1. Pacienti se srpkovitou anémií (Hb SS, Sβ0 talasémie nebo těžká SC), kteří jsou ve věku 18–50 let včetně A kteří mají 1 nebo více z následujících:

   1. Klinicky významná neurologická příhoda (mrtvice) nebo jakýkoli neurologický deficit trvající alespoň 24 hodin. Cévní mozková příhoda bude definována jako klinicky významná neurologická příhoda, která je doprovázena infarktem na MRI mozku nebo mozkovou arteriopatií vyžadující chronickou transfuzní terapii.
   2. Anamnéza dvou nebo více epizod AKS v období 2 let před zařazením do studie navzdory opatřením podpůrné péče (tj. léčba astmatu a/nebo hydroxymočovina).
   3. Anamnéza tří nebo více závažných krizí vazookluzivní bolesti za rok v období 2 let před zařazením do studie navzdory zavedení podpůrných opatření (tj. plán zvládání bolesti a/nebo léčba hydroxyureou).
   4. Podávání pravidelné transfuzní terapie červených krvinek (RBC), definované jako příjem 8 nebo více transfuzí ročně po dobu 1 roku nebo déle, aby se zabránilo vazookluzivním klinickým komplikacím (tj. bolest, mrtvice a ACS)
   5. Echokardiografický nález rychlosti regurgitantu trikuspidální chlopně (TRJ) > nebo rovné 2,7 m/s nebo plicní hypertenze diagnostikovaná katetrizací pravého srdce.
   6. Chronické onemocnění ledvin včetně pacientů na hemodialýze
   7. Recidivující trikorporální priapismus definovaný jako alespoň 2 epizody erekce trvající ≥ 4 hodiny zahrnující corpus cavernosa a corpus spongiosa.
   8. Příjemkyně nemůže být těhotná ani kojící.

2. Přiměřené funkce orgánů definované jako:

   1. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Group (ECOG) 2 nebo lepší
   2. Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory (LVEF) 40 % nebo více
   3. Plicní funkce: Pulmonální oxymetrie se základní saturací kyslíkem 85 % nebo vyšší a korigovanou difuzní kapacitou plic pro oxid uhelnatý (DLCO) 35 % nebo vyšší
   4. Jaterní funkce: Konjugovaný (přímý) bilirubin v séru nižší než 3násobek horní hranice normy pro věk podle místní laboratoře, alaninaminotransferáza (ALT) a aspartáttransamináza (AST) nižší než 5násobek horní hranice normy podle místní laboratoře. Nejsou vyloučeni pacienti, jejichž hyperbilirubinémie je výsledkem hyperhemolýzy nebo výrazného poklesu hemoglobinu po krevní transfuzi.
   5. Absence jaterní cirhózy, přemosťující fibrózy a aktivní hepatitidy, jak bylo dokumentováno jaterní biopsií u pacientů s průkazem přetížení železem sérovým feritinem nebo MRI. Bude použito histologického gradingu a stupnice popsané Ishakem a kolegy (1995).

3. Pacient musí mít shodného nebo neshodného nepříbuzného dárce nebo neshodného příbuzného rodinného dárce.

   1. Pro HLA-matching budeme posuzovat 12 HLA-antigenů (HLA-A, B, C, DRB1, DQB1 a DPB1).
   2. Plně shodné nepříbuzné transplantáty jsou definovány jako shodné na alelách 12/12 HLA. Zahrneme až 7/8 (HLA-A, B, C a DRB1) odpovídajících nepříbuzných dárců.
   3. Bude zahrnut jeden příbuzný dárce s neshodným haplotypem.

Kritéria vyloučení příjemce:

1. Plicní dysfunkce definovaná jako DLCO (upravené na hemoglobin a alveolární objem) < 35 % předpokládané OR výchozí saturace kyslíkem < 85 % nebo tlak kyslíku v arteriální krvi (PaO2) < 70.
2. Těžká srdeční dysfunkce definovaná jako ejekční frakce < 45 % nebo jedinci, kteří dostávají chronickou transfuzní terapii po dobu > 1 roku a mají známky přetížení železem (hladiny feritinu v séru > 1000 ng/ml), je vyžadována srdeční MRI. Srdeční T2* <10 ms vede k vyloučení.
3. Obsah železa v játrech (LIC) ≥15 mg Fe/g suché hmotnosti na R2 MRI jater, pokud jaterní biopsie během 3 měsíců před screeningem nebo při screeningu neprokáže žádné známky přemosťující fibrózy nebo cirhózy. Přítomnost přemosťující (portál-portální) fibrózy nebo cirhózy v jaterní biopsii NEBO transaminázy >5x normální horní hranice (ULN) pro věk nebo přímý bilirubin >3x normální horní hranice (ULN).
4. Klinická cévní mozková příhoda do 6 měsíců od předpokládané transplantace
5. Karnofsky skóre výkonu < 50 %
6. HIV infekce
7. Nekontrolovaná virová, bakteriální, plísňová nebo protozoální infekce v době zařazení do studie.
8. Pacient s nespecifikovanou chronickou toxicitou natolik závažnou, že podle názoru zkoušejícího může nepříznivě ovlivnit schopnost pacienta tolerovat HSCT.
9. Pacient není schopen porozumět povaze a rizikům procesu HSCT.
10. Anamnéza nedodržování předpisů je podle odhadu ošetřujícího týmu dostatečně závažná, aby zabránila pacientovi podstoupit transplantaci nepříbuzného dárce.
11. Pacientka je těhotná nebo kojící.
12. Neschopnost poskytnout adekvátní transfuzní podporu nebo zvýšené riziko imunohematologických komplikací kvůli přítomnosti anti-RBC protilátky proti dárci kmenových buněk.
13. Přítomnost HLA protilátek specifických pro dárce

Kritéria způsobilosti dárce a výběru

Vezměte prosím na vědomí, že výběr dárce se bude řídit naším institucionálním standardním operačním postupem (SOP). Klíčová kritéria jsou pro usnadnění shrnuta níže:

1. Dárce by měl být podle protokolu studie hodnocen z hlediska způsobilosti k dárcovství nezávislým lékařem, který se o pacienta přímo nestará
2. Dárce je ochoten podepsat informovaný souhlas umožňující použití produktu periferních krevních kmenových buněk (PBSC) pro transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) příjemce
3. Dárce musí splňovat kritéria shody HLA uvedená ve výše uvedených kritériích pro zařazení
4. Dárkyně nemůže být těhotná nebo kojící a musí souhlasit s antikoncepcí, dokud nebude dokončena procedura darování
5. Negativní test na HIV a virovou hepatitidu
6. Bez Hb S (definováno jako Hb S méně než 50 %) a jiných hemoglobinopatií, které jsou symptomatické nebo klinicky významné
7. Cílená minimální dávka kmenových buněk 5,0 x 10e6 CD34 buněk/kg (marker lidských hematopoetických kmenových buněk) o hmotnosti příjemce 8. Splňuje standardní kritéria pro způsobilost dárce pro transplantaci krvetvorných buněk (HSCT)