Сиплизумаб для трансплантации при серповидноклеточной анемии (CD2 SCD)

Критерии включения получателя:

1. Пациенты с серповидно-клеточной анемией (Hb SS, Sβ0-талассемия или тяжелый СК) в возрасте 18–50 лет включительно И имеющие 1 или более из следующих признаков:

   1. Клинически значимое неврологическое событие (инсульт) или любой неврологический дефицит продолжительностью не менее 24 часов. Инсульт будет определяться как клинически значимое неврологическое событие, которое сопровождается инфарктом по данным МРТ головного мозга или церебральной артериопатией, требующей хронической трансфузионной терапии.
   2. Два или более эпизодов ОКС в анамнезе в течение 2-летнего периода, предшествовавшего включению в исследование, несмотря на меры поддерживающего лечения (т.е. терапия астмы и/или гидроксимочевина).
   3. В анамнезе три или более тяжелых вазоокклюзионных болевых кризов в год в течение 2-летнего периода, предшествовавшего включению в исследование, несмотря на принятие мер поддерживающего лечения (т. е. плана купирования боли и/или лечения гидроксимочевиной).
   4. Регулярное проведение трансфузионной терапии эритроцитарной массой (RBC), определяемой как получение 8 или более трансфузий в год в течение 1 года или более для предотвращения вазоокклюзионных клинических осложнений (т.е. боль, инсульт и ОКС)
   5. Эхокардиографические данные о скорости регургитирующей струи трикуспидального клапана (TRJ) > или равной 2,7 м/сек или легочной гипертензии, диагностированной при катетеризации правых отделов сердца.
   6. Хроническая болезнь почек, включая пациентов, находящихся на гемодиализе
   7. Рецидивирующий трикорпоральный приапизм определяется как минимум 2 эпизода эрекции длительностью ≥4 часов, затрагивающие кавернозные и губчатые тела.
   8. Получатель не может быть беременной или кормящей грудью.

2. Адекватные функции органов определяются как:

   1. Статус эффективности Восточной кооперативной группы (ECOG) 2 или выше.
   2. Сердечная функция: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 40% или выше.
   3. Функция легких: пульсоксиметрия с исходным уровнем насыщения кислородом 85% или выше и скорректированной диффузионной способностью легких по монооксиду углерода (DLCO) 35% или выше.
   4. Функция печени: конъюгированный (прямой) билирубин в сыворотке менее чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы для возраста по данным местной лаборатории, аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартаттрансаминаза (АСТ) менее чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы по данным местной лаборатории. Не исключаются пациенты, у которых гипербилирубинемия является результатом гипергемолиза или резкого падения гемоглобина после переливания крови.
   5. Отсутствие цирроза печени, мостовидного фиброза и активного гепатита, подтвержденного биопсией печени у пациентов с признаками перегрузки железом по данным сывороточного ферритина или МРТ. Будут использоваться гистологическая классификация и шкала, описанные Ишаком и его коллегами (1995).

3. У пациента должен быть совпадающий или несовпадающий неродственный донор или несовпадающий родственный семейный донор.

   1. Для HLA-сопоставления мы будем оценивать 12 HLA-антигенов (HLA-A, B, C, DRB1, DQB1 и DPB1).
   2. Полностью совпадающие неродственные трансплантированные трансплантаты определяются как совпадающие по 12/12 HLA-аллелям. Мы включим до 7/8 (HLA-A, B, C и DRB1) совместимых неродственных доноров.
   3. Будет включен один родственный донор с несовпадающим гаплотипом.

Критерии исключения получателей:

1. Легочная дисфункция определяется как DLCO (с поправкой на гемоглобин и альвеолярный объем) <35% от прогнозируемого ИЛИ исходное насыщение кислородом <85% или давление кислорода в артериальной крови (PaO2) <70.
2. При тяжелой сердечной дисфункции, определяемой как фракция выброса <45%, или у пациентов, получающих хроническую трансфузионную терапию в течение > 1 года и имеющих признаки перегрузки железом (уровень сывороточного ферритина > 1000 нг/мл), требуется МРТ сердца. Сердечный Т2* <10 мс приводит к исключению.
3. Содержание железа в печени (ЖЖП) ≥15 мг Fe/г сухого веса на МРТ печени R2, за исключением случаев, когда биопсия печени в течение 3 месяцев до или во время скрининга не выявила признаков мостовидного фиброза или цирроза печени. Наличие мостовидного (портально-портального) фиброза или цирроза печени в биопсии печени ИЛИ трансаминаз > 5-кратного верхнего предела нормы (ВГН) для возраста или прямого билирубина > 3-кратного верхнего предела нормы (ВГН).
4. Клинический инсульт в течение 6 месяцев после предполагаемой трансплантации
5. Оценка производительности Карновского < 50%
6. ВИЧ-инфекция
7. Неконтролируемая вирусная, бактериальная, грибковая или протозойная инфекция на момент включения в исследование.
8. Пациент с неуточненной хронической токсичностью, достаточно серьезной, чтобы, по мнению исследователя, отрицательно влиять на способность пациента переносить ТГСК.
9. Пациент не может понять природу и риски, присущие процессу ТГСК.
10. По мнению лечащей команды, в анамнезе было достаточно серьезное несоблюдение режима лечения, чтобы помешать пациенту пройти трансплантацию от неродственного донора.
11. Пациентка беременна или кормит грудью.
12. Невозможность обеспечить адекватную трансфузионную поддержку или повышенный риск иммуногематологических осложнений из-за наличия антител против эритроцитов против донора стволовых клеток.
13. Наличие донор-специфичных антител HLA

Приемлемость доноров и критерии отбора

Обратите внимание, что отбор доноров будет осуществляться в соответствии с нашей институциональной стандартной операционной процедурой (СОП). Для удобства ключевые критерии кратко изложены ниже:

1. Донор должен быть оценен на предмет соответствия критериям донорства независимым врачом, не осуществляющим непосредственный уход за пациентом в соответствии с протоколом исследования.
2. Донор готов подписать информированное согласие, позволяющее использовать продукт стволовых клеток периферической крови (PBSC) для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) реципиента.
3. Донор должен соответствовать критериям соответствия HLA, изложенным в критериях включения выше.
4. Донор не может быть беременен или кормит грудью и должен согласиться на контрацепцию до завершения процедуры донации.
5. Тест на ВИЧ и вирусный гепатит отрицательный
6. Отсутствие Hb S (определяется как Hb S менее 50%) и других гемоглобинопатий, которые являются симптоматическими или имеют клиническое значение.
7. Целевая минимальная доза стволовых клеток 5,0 x 10e6 клеток CD34/кг (маркер гемопоэтических стволовых клеток человека) при весе реципиента 8. Соответствует стандартным критериям приемлемости в качестве донора для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).