PhI/II studie Amivantamabu a Tepotinibu Combo u MET-změněného nemalobuněčného karcinomu plic.

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas a oprávnění HIPAA k vydání osobních zdravotních informací před registrací. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně.
2. Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic.
4. Lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění, které nelze podstoupit kurativní chirurgii nebo radioterapii.

5. Pacienti musí mít jednu z následujících možností:

   • NSCLC, která obsahuje změny přeskakování MET Exon 14 detekované v tkáni nebo ctDNA (bezpečnostní kohorta a kohorta A [MET ex14 TKI-naivní] a B [MET ex14 TKI-refrakterní])
   • Amplifikace genu MET stanovená v tkáni sekvenováním nové generace (NGS) jako zisk počtu kopií (CNG>=10) nebo test FISH (MET:CEP7>=2,0) (bezpečnostní kohorta a kohorta C [skupina MET amplifikace nebo nadměrné exprese]
   • Amplifikace genu MET stanovená v ctDNA (definice zisku na testovací platformu ctDNA) (bezpečnostní kohorta a kohorta C [amplifikace MET nebo kohorta nadměrné exprese]
   • Nadměrná exprese MET pomocí IHC 3+ (bezpečná kohorta a kohorta C [amplifikace MET nebo kohorta nadměrné exprese]
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
7. Měřitelná nemoc podle RECIST 1.1.
8. Pacienti s mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud jsou asymptomatičtí, jsou léčeni nebo jsou neurologicky stabilní po dobu alespoň dvou týdnů bez použití steroidů nebo na stabilní či klesající dávce ≤ 15 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu).
9. Schopnost užívat pilulky ústy.
10. Předchozí léčba cytotoxickou chemoterapií nebo imunoterapií je povolena.

11. Pacienti musí mít dostatečné funkce kostní dřeně a orgánů.

    • Hemoglobin ≥10 g/dl
    • ANC ≥1,5 x 109 /L
    • Krevní destičky ≥75 x 10 9 /L
    • AST a ALT ≤ 3 x ULN
    • Celkový bilirubin ≤1,5 ​​x ULN; subjekty s Gilbertovým syndromem se mohou zapsat, pokud je konjugovaný bilirubin v normálních mezích
    • Sérový kreatinin <1,5 x ULN nebo pokud je k dispozici, vypočtená nebo naměřená clearance kreatininu >50 ml/min/1,73 m2 ALT = alaninaminotransferáza; ANC = absolutní počet neutrofilů; AST = aspartátaminotransferáza; ULN = horní hranice normálu
12. Žena ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a do 7 dnů od první dávky studované léčby a musí souhlasit s dalšími těhotenskými testy v séru nebo moči během studie.

13. Žena musí dodržovat pokyny pro antikoncepci a shromažďování informací o těhotenství:

    1. Není v plodném věku
    2. Možnost otěhotnět a praktikovat skutečnou abstinenci po celou dobu studie, včetně až 6 měsíců po podání poslední dávky studijní léčby
    3. O fertilním potenciálu a praktikování 2 metod antikoncepce, z toho 1 vysoce účinné na uživateli nezávislé metody a druhé metody.

    Účastník musí souhlasit s pokračováním antikoncepce během studie a 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

    • Poznámka: Pokud se po zahájení studie změní plodnost (např. žena, která není heterosexuálně aktivní, se stane aktivní, premenarchální žena zažije menarche), musí žena zahájit antikoncepci, jak je popsáno výše.

14. Žena musí souhlasit s tím, že nebude darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) pro účely asistované reprodukce během studie a po dobu 6 měsíců po podání poslední dávky studijní léčby.

15. Muž musí během studie a 6 měsíců po podání poslední dávky studované léčby nosit kondom, když se zapojí do jakékoli činnosti, která umožňuje průchod ejakulátu jiné osobě. Muž, který je sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním kondomu se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem a jeho partnerka musí také praktikovat vysoce účinnou metodu antikoncepce (tj. zavedené užívání orální, injekční nebo implantované hormonální metody antikoncepce, zavedení nitroděložního tělíska [IUD] nebo intrauterinního systému uvolňujícího hormony [IUS]).

    Pokud je účastník vasektomii, musí stále používat kondom (se spermicidem nebo bez něj) k zabránění průchodu expozice ejakulací, ale jeho partnerka nemusí používat antikoncepci.

16. Mužský účastník musí souhlasit s tím, že nebude darovat sperma za účelem reprodukce během studie a minimálně 6 měsíců po podání poslední dávky studijní léčby.
17. Účastník musí být ochoten a schopen dodržovat omezení životního stylu specifikovaná v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Pro kohortu A (pouze METex14 TKI-naivní) není povolena předchozí cílená terapie c-MET, která zahrnuje TKI s malou molekulou, jako je tepotinib, kapmatinib, savolitinib nebo krizotinib. Předchozí amivantamab také není povolen.
2. Pacienti, jejichž nádor obsahuje další mutace onkogenu, jako je mutace EGFR, mutace KRASG12C, ALK-fúze, s předchozí cílenou terapií, jako je osimertinib, sotorasib a další TKI, nejsou povoleni.
3. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (virus hepatitidy B [HBV]) (HBsAg) Poznámka: Subjekty s předchozí anamnézou HBV prokázanou pozitivní protilátkou proti hepatitidě B jsou způsobilé, pokud měly při screeningu 1) negativní HBsAg a 2) HBV DNA (virová zátěž) pod spodním limitem kvantifikace, podle lokálního testování. Subjekty s pozitivním HBsAg v důsledku nedávné vakcinace jsou způsobilé, pokud je HBV DNA (virová nálož) pod spodním limitem kvantifikace podle lokálního testování.
4. Pozitivní protilátka proti hepatitidě C (anti-HCV). Poznámka: Subjekty s předchozí anamnézou HCV, kteří dokončili antivirovou léčbu a následně prokázali HCV RNA pod spodním limitem kvantifikace na lokální testování, jsou způsobilí.
5. Jiné klinicky aktivní nebo chronické onemocnění jater.

6. Účastník je pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) s 1 nebo více z následujících:

   • Přijímání ART, které může interferovat se studovanou léčbou (před zařazením se poraďte s hlavním zkoušejícím o přezkoumání medikace)
   • Počet CD4 <350 při screeningu
   • Oportunní infekce definující AIDS do 6 měsíců od zahájení screeningu
   • Nesouhlasí se zahájením ART a bude na ART > 4 týdny plus virová nálož HIV < 400 kopií/ml na konci 4týdenního období (aby bylo zajištěno, že ART je tolerována a HIV kontrolována).

7. Účastník má aktivní kardiovaskulární onemocnění, mimo jiné včetně:

   • anamnéza hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie během 1 měsíce před první dávkou studovaného léku nebo kteréhokoli z následujících v průběhu 6 měsíců před první dávkou hodnoceného léku: infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, koronární /bypass periferní tepny, nekontrolovaná hypertenze, klinicky významná srdeční arytmie nebo jakýkoli akutní koronární syndrom. Klinicky nevýznamné trombózy, jako jsou neobstrukční sraženiny spojené s katetrem, náhodná nebo asymptomatická plicní embolie, nejsou vylučující.
   • Městnavé srdeční selhání (CHF), definované jako třída III-IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo hospitalizace pro CHF (jakákoli třída NYHA; viz Příloha: Kritéria New York Heart Association) do 6 měsíců od prvního dne studie.
8. Subjekt má nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, špatně kontrolovaného diabetu, probíhající nebo aktivní infekce (tj. vysadil všechna antibiotika alespoň jeden týden před první dávkou studovaného léku) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situaci, která by omezit dodržování studijních požadavků. Subjekty se zdravotním stavem vyžadujícím chronickou kontinuální oxygenoterapii jsou vyloučeny.
9. Jakýkoli oftalmologický stav, který je klinicky nestabilní (před zařazením do studie konzultujte stav s hlavním zkoušejícím).
10. Účastník má aktivní nebo minulou lékařskou anamnézu ILD/pneumonitidy, včetně ILD/pneumonitidy vyvolané léky nebo radiací.
11. Imunitně zprostředkovaná vyrážka z předchozí léčby, která před zařazením neustoupila.
12. Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí léčby vyšší než CTCAE stupně 1 (s výjimkou alopecie stupně 2) v době zahájení studijní léčby.

13. Účastník má souběžnou nebo předchozí malignitu jinou než studované onemocnění. Následující výjimky vyžadují konzultaci s lékařským monitorem:

    1. Nesvalová invazivní rakovina močového měchýře (NMIBC) léčená během posledních 24 měsíců, která se považuje za zcela vyléčenou. b. Rakovina kůže (nemelanomová nebo melanomová) léčená během posledních 24 měsíců, která se považuje za zcela vyléčenou. C. Neinvazivní karcinom děložního čípku léčený během posledních 24 měsíců, který je považován za zcela vyléčený.