PhI/II-undersøgelse af Amivantamab og Tepotinib Combo i MET-ændret ikke-småcellet lungekræft.

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger før registrering. BEMÆRK: HIPAA-godkendelse kan inkluderes i det informerede samtykke eller opnås separat.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet ikke-småcellet lungekræft.
4. Lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom, ikke modtagelig for helbredende kirurgi eller strålebehandling.

5. Patienter skal have en af ​​følgende:

   • NSCLC, som rummer MET Exon 14 springende ændringer påvist i vævet eller ctDNA (sikkerhedskohorte og kohorte A [MET ex14 TKI-naiv] og B [MET ex14 TKI-refraktær])
   • MET-genamplifikation bestemt i væv ved næste generations sekventering (NGS) som kopitalforøgelse (CNG>=10) eller FISH-assay (MET:CEP7>=2.0) (sikkerhedskohorte og kohorte C [MET-amplifikation eller overekspressionskohorte]
   • MET-genamplifikation bestemt i ctDNA (definition af gain pr. ctDNA-testplatform) (sikkerhedskohorte og kohorte C [MET-amplifikation eller overekspressionskohorte]
   • MET-overekspression af IHC 3+ (sikkerhedskohorte og kohorte C [MET-amplifikation eller overekspressionskohorte]
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
7. Målbar sygdom pr. RECIST 1.1.
8. Patienter med hjernemetastaser er egnede, hvis de er asymptomatiske, behandles eller er neurologisk stabile i mindst to uger uden brug af steroider eller på en stabil eller faldende dosis på ≤ 15 mg daglig prednison (eller tilsvarende).
9. Evne til at tage piller gennem munden.
10. Tidligere behandling med cytotoksisk kemoterapi eller immunterapi er tilladt.

11. Patienter skal have tilstrækkelige knoglemarvs- og organfunktioner.

    • Hæmoglobin ≥10 g/dL
    • ANC ≥1,5 x 109/L
    • Blodplader ≥75 x 109/L
    • AST og ALT ≤3 x ULN
    • Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN; personer med Gilberts syndrom kan tilmeldes, hvis konjugeret bilirubin er inden for normale grænser
    • Serumkreatinin <1,5 x ULN eller, hvis tilgængeligt, beregnet eller målt kreatininclearance >50 ml/min/1,73 m2 ALT = alaninaminotransferase; ANC = absolut neutrofiltal; AST = aspartataminotransferase; ULN = øvre normalgrænse
12. En kvinde i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og skal acceptere yderligere serum- eller uringraviditetstest under undersøgelsen.

13. En kvinde skal overholde præventionsvejledningen og indsamling af oplysninger om graviditet:

    1. Ikke af den fødedygtige alder
    2. Af den fødedygtige potentiale og praktisere ægte afholdenhed i hele undersøgelsesperioden, inklusive op til 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen er givet
    3. Af den fødedygtige alder og praktiserer 2 præventionsmetoder, herunder 1 meget effektiv brugeruafhængig metode og en anden metode.

    Deltageren skal acceptere at fortsætte prævention gennem hele undersøgelsen og gennem 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

    • Bemærk: Hvis det fødedygtige potentiale ændrer sig efter studiets start (f.eks. bliver kvinde, der ikke er heteroseksuelt aktiv, aktiv, præmenarkal kvinde oplever menarche), skal kvinden påbegynde prævention som beskrevet ovenfor.

14. En kvinde skal acceptere ikke at donere æg (æg, oocytter) med henblik på assisteret reproduktion under undersøgelsen og i 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

15. En mand skal bære kondom, når han deltager i enhver aktivitet, der tillader passage af ejakulat til en anden person under undersøgelsen og i 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. En mand, der er seksuelt aktiv med en kvinde i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge et kondom med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille, og hans partner skal også praktisere en yderst effektiv præventionsmetode (dvs. etableret brug af oral, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder; placering af en intrauterin enhed [IUD] eller intrauterint hormonfrigørende system [IUS]).

    Hvis deltageren er vasektomiseret, skal han stadig bruge kondom (med eller uden sæddræbende middel) for at forhindre passage af eksponering gennem ejakulation, men hans kvindelige partner er ikke forpligtet til at bruge prævention.

16. En mandlig deltager skal acceptere ikke at donere sæd med henblik på reproduktion under undersøgelsen og i minimum 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
17. Deltageren skal være villig og i stand til at overholde de livsstilsbegrænsninger, der er specificeret i denne protokol.

Ekskluderingskriterier:

1. For kohorte A (kun METex14 TKI-naive) er forudgående målrettet terapi til c-MET ikke tilladt, hvilket inkluderer små molekyle TKI'er, såsom tepotinib, capmatinib, savolitinib eller crizotinib. Tidligere amivantamab er heller ikke tilladt.
2. Patienter, hvis tumor rummer andre onkogen-driver-mutationer, såsom EGFR-mutation, KRASG12C-mutation, ALK-fusion, med tidligere målrettede terapier, såsom osimertinib, sotorasib og andre TKI, er ikke tilladt.
3. Positivt hepatitis B (hepatitis B-virus [HBV]) overfladeantigen (HBsAg) Bemærk: Forsøgspersoner med en tidligere historie med HBV påvist med positivt hepatitis B-kerneantistof er kvalificerede, hvis de ved screening har 1) et negativt HBsAg og 2) et HBV-DNA (viral belastning) under den nedre grænse for kvantificering, pr. lokal test. Forsøgspersoner med et positivt HBsAg på grund af nylig vaccination er kvalificerede, hvis HBV-DNA (viral load) er under den nedre kvantificeringsgrænse pr. lokal test.
4. Positivt hepatitis C-antistof (anti-HCV). Bemærk: Forsøgspersoner med en tidligere historie med HCV, som har afsluttet antiviral behandling og efterfølgende har dokumenteret HCV RNA under den nedre grænse for kvantificering pr. lokal testning, er kvalificerede.
5. Anden klinisk aktiv eller kronisk leversygdom.

6. Deltageren er positiv for human immundefektvirus (HIV), med 1 eller flere af følgende:

   • Modtagelse af ART, der kan interferere med undersøgelsesbehandling (konsulter med Principal Investigator for gennemgang af medicin før tilmelding)
   • CD4-tal <350 ved screening
   • AIDS-definerende opportunistisk infektion inden for 6 måneder efter start af screening
   • Accepterer ikke at starte ART og være på ART>4 uger plus at have HIV-virusmængde <400 kopier/ml ved slutningen af ​​4-ugers periode (for at sikre, at ART tolereres og HIV kontrolleres).

7. Deltageren har aktiv kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

   • En anamnese med dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 1 måned før den første dosis af forsøgslægemidlet eller en af ​​følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet: myokardieinfarkt, ustabil angina, slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald, koronar /perifer arterie bypass graft, ukontrolleret hypertension, klinisk signifikant hjertearytmi eller ethvert akut koronarsyndrom. Klinisk ikke-signifikant trombose, såsom ikke-obstruktive kateter-associerede blodpropper, tilfældig eller asymptomatisk lungeemboli, er ikke udelukkende.
   • Kongestiv hjertesvigt (CHF), defineret som New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV eller hospitalsindlæggelse for CHF (en hvilken som helst NYHA-klasse; se bilag: New York Heart Association Criteria) inden for 6 måneder efter studiedag 1.
8. Forsøgspersonen har ukontrolleret interaktuel sygdom, herunder men ikke begrænset til dårligt kontrolleret diabetes, igangværende eller aktiv infektion (dvs. har seponeret al antibiotika i mindst en uge før første dosis af undersøgelseslægemidlet) eller psykiatrisk sygdom/social situation, der ville begrænse overholdelse af studiekrav. Personer med medicinske tilstande, der kræver kronisk kontinuerlig iltbehandling, er udelukket.
9. Enhver oftalmologisk tilstand, der er klinisk ustabil (konsulter den primære investigator for gennemgang af tilstanden før tilmelding).
10. Deltageren har en aktiv eller tidligere sygehistorie med ILD/pneumonitis, herunder lægemiddelinduceret eller strålings-ILD/pneumonitis.
11. Immunmedieret udslæt fra tidligere behandling, som ikke er forsvundet før tilmelding.
12. Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling større end CTCAE grad 1 (med undtagelse af alopeci grad 2) på tidspunktet for start af undersøgelsesbehandlingen.

13. Deltageren har samtidig eller tidligere malignitet, som ikke er den undersøgte sygdom. Følgende undtagelser kræver konsultation med lægemonitoren:

    1. Ikke-muskelinvasiv blærekræft (NMIBC) behandlet inden for de sidste 24 måneder, der anses for at være fuldstændig helbredt. b. Hudkræft (ikke-melanom eller melanom) behandlet inden for de sidste 24 måneder, der anses for at være fuldstændig helbredt. c. Ikke-invasiv livmoderhalskræft behandlet inden for de sidste 24 måneder, der anses for at være fuldstændig helbredt.