PhI/II-Studie zur Amivantamab- und Tepotinib-Kombination bei MET-verändertem nichtkleinzelligem Lungenkrebs.

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Offenlegung persönlicher Gesundheitsinformationen vor der Registrierung. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in der Einverständniserklärung enthalten sein oder separat eingeholt werden.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigter nichtkleinzelliger Lungenkrebs.
4. Lokal fortgeschrittene oder metastasierende Erkrankung, die einer kurativen Operation oder Strahlentherapie nicht zugänglich ist.

5. Patienten müssen über eines der folgenden Merkmale verfügen:

   • NSCLC, das MET Exon 14-Skipping-Veränderungen aufweist, die im Gewebe oder in der ctDNA nachgewiesen wurden (Sicherheitskohorte und Kohorte A [MET ex14 TKI-naiv] und B [MET ex14 TKI-refraktär])
   • MET-Genamplifikation im Gewebe bestimmt durch Next-Generation-Sequencing (NGS) als Copy-Number-Gain (CNG>=10) oder FISH-Assay (MET:CEP7>=2,0) (Sicherheitskohorte und Kohorte C [MET-Amplifikations- oder Überexpressionskohorte]
   • MET-Genamplifikation bestimmt in ctDNA (Definition des Gewinns pro ctDNA-Testplattform) (Sicherheitskohorte und Kohorte C [MET-Amplifikations- oder Überexpressionskohorte]
   • MET-Überexpression durch IHC 3+ (Sicherheitskohorte und Kohorte C [MET-Amplifikations- oder Überexpressionskohorte]
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
7. Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1.
8. Patienten mit Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie asymptomatisch sind, behandelt werden oder mindestens zwei Wochen lang ohne den Einsatz von Steroiden oder unter stabiler oder abnehmender Dosis von ≤ 15 mg Prednison (oder Äquivalent) täglich neurologisch stabil sind.
9. Fähigkeit, Tabletten oral einzunehmen.
10. Eine vorherige Behandlung mit zytotoxischer Chemotherapie oder Immuntherapie ist zulässig.

11. Die Patienten müssen über ausreichende Knochenmarks- und Organfunktionen verfügen.

    • Hämoglobin ≥10 g/dl
    • ANC ≥1,5 x 109 /L
    • Blutplättchen ≥75 x 10 9 /L
    • AST und ALT ≤3 x ULN
    • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​x ULN; Patienten mit Gilbert-Syndrom können sich anmelden, wenn das konjugierte Bilirubin innerhalb normaler Grenzen liegt
    • Serumkreatinin <1,5 x ULN oder, falls verfügbar, berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance >50 ml/min/1,73 m2 ALT = Alanin-Aminotransferase; ANC = absolute Neutrophilenzahl; AST = Aspartataminotransferase; ULN = Obergrenze des Normalwerts
12. Bei einer Frau im gebärfähigen Alter muss beim Screening und innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen und sie muss weiteren Serum- oder Urinschwangerschaftstests während der Studie zustimmen.

13. Eine Frau muss die Verhütungsrichtlinien und die Sammlung von Schwangerschaftsinformationen einhalten:

    1. Nicht gebärfähig
    2. Im gebärfähigen Alter sein und während des gesamten Studienzeitraums echte Abstinenz praktizieren, einschließlich bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
    3. Sie sind im gebärfähigen Alter und praktizieren zwei Verhütungsmethoden, darunter eine hochwirksame, benutzerunabhängige Methode und eine zweite Methode.

    Der Teilnehmer muss zustimmen, die Empfängnisverhütung während der gesamten Studie und bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung fortzusetzen.

    • Hinweis: Wenn sich das gebärfähige Potenzial nach Beginn der Studie ändert (z. B. wird eine Frau, die nicht heterosexuell aktiv ist, aktiv, eine prämenarchale Frau erlebt eine Menarche), muss die Frau wie oben beschrieben mit der Empfängnisverhütung beginnen.

14. Eine Frau muss zustimmen, während der Studie und für 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis der Studienbehandlung keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) zum Zwecke der assistierten Reproduktion zu spenden.

15. Ein Mann muss während der Studie und für 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis der Studienbehandlung ein Kondom tragen, wenn er irgendeine Aktivität ausübt, die den Durchgang von Ejakulat zu einer anderen Person ermöglicht. Ein Mann, der mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist, muss der Verwendung eines Kondoms mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen zustimmen und seine Partnerin muss außerdem eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (d. h. etablierte Anwendung von oralen, injizierte oder implantierte hormonelle Verhütungsmethoden; Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder eines intrauterinen Hormonfreisetzungssystems (IUS).

    Wenn der Teilnehmer einer Vasektomie unterzogen wird, muss er weiterhin ein Kondom (mit oder ohne Spermizid) verwenden, um den Durchgang der Exposition durch die Ejakulation zu verhindern, seine Partnerin ist jedoch nicht verpflichtet, Verhütungsmittel anzuwenden.

16. Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während der Studie und für mindestens 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Sperma zum Zwecke der Fortpflanzung zu spenden.
17. Der Teilnehmer muss bereit und in der Lage sein, die in diesem Protokoll festgelegten Lebensstilbeschränkungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Für Kohorte A (nur METex14 TKI-naiv) ist eine vorherige gezielte Therapie gegen c-MET nicht zulässig, zu der niedermolekulare TKIs wie Tepotinib, Capmatinib, Savolitinib oder Crizotinib gehören. Auch eine vorherige Gabe von Amivantamab ist nicht zulässig.
2. Patienten, deren Tumor andere Onkogen-treibende Mutationen aufweist, wie z. B. EGFR-Mutation, KRASG12C-Mutation, ALK-Fusion, mit vorherigen gezielten Therapien, wie Osimertinib, Sotorasib und anderen TKI, sind nicht zugelassen.
3. Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (Hepatitis-B-Virus [HBV]) (HBsAg) Hinweis: Personen mit einer Vorgeschichte von HBV, nachgewiesen durch einen positiven Hepatitis-B-Kernantikörper, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie beim Screening 1) ein negatives HBsAg und 2) eine HBV-DNA haben (Viruslast) unter der unteren Bestimmungsgrenze, gemäß lokaler Tests. Probanden mit einem positiven HBsAg-Wert aufgrund einer kürzlich erfolgten Impfung sind teilnahmeberechtigt, wenn die HBV-DNA (Viruslast) gemäß lokalen Tests unter der unteren Bestimmungsgrenze liegt.
4. Positiver Hepatitis-C-Antikörper (Anti-HCV). Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Personen mit einer Vorgeschichte von HCV, die eine antivirale Behandlung abgeschlossen haben und anschließend dokumentiert haben, dass die HCV-RNA unter der unteren Bestimmungsgrenze gemäß lokaler Tests liegt.
5. Andere klinisch aktive oder chronische Lebererkrankung.

6. Der Teilnehmer ist positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) und weist mindestens eines der folgenden Merkmale auf:

   • Sie erhalten ART, die die Studienbehandlung beeinträchtigen könnte (konsultieren Sie vor der Einschreibung den Studienleiter zur Überprüfung der Medikation).
   • CD4-Zahl <350 beim Screening
   • AIDS-definierende opportunistische Infektion innerhalb von 6 Monaten nach Beginn des Screenings
   • Nicht damit einverstanden sein, mit ART zu beginnen und mehr als 4 Wochen lang ART einzunehmen und am Ende des 4-Wochen-Zeitraums eine HIV-Viruslast von <400 Kopien/ml zu haben (um sicherzustellen, dass ART vertragen und HIV-kontrolliert wird).

7. Der Teilnehmer hat eine aktive Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Eine medizinische Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb eines Monats vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments: Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, Koronarerkrankung /periphere Arterien-Bypass-Transplantation, unkontrollierter Bluthochdruck, klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen oder ein akutes Koronarsyndrom. Klinisch nicht signifikante Thrombosen, wie z. B. nicht obstruktive katheterassoziierte Blutgerinnsel, zufällige oder asymptomatische Lungenembolien, sind kein Ausschluss.
   • Herzinsuffizienz (CHF), definiert als New York Heart Association (NYHA) Klasse III-IV oder Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz (jede NYHA-Klasse; siehe Anhang: Kriterien der New York Heart Association) innerhalb von 6 Monaten nach Studientag 1.
8. Der Proband leidet an einer unkontrollierten interkurrenten Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf schlecht kontrollierten Diabetes, einer anhaltenden oder aktiven Infektion (d. h. er hat alle Antibiotika für mindestens eine Woche vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgesetzt) ​​oder einer psychiatrischen Erkrankung/sozialen Situation, die dazu führen würde die Einhaltung der Studienvoraussetzungen einschränken. Personen mit Erkrankungen, die eine chronische kontinuierliche Sauerstofftherapie erfordern, sind ausgeschlossen.
9. Jede ophthalmologische Erkrankung, die klinisch instabil ist (konsultieren Sie vor der Einschreibung den leitenden Prüfer zur Überprüfung der Erkrankung).
10. Der Teilnehmer hat eine aktive oder frühere medizinische Vorgeschichte von ILD/Pneumonitis, einschließlich medikamenteninduzierter oder strahlenbedingter ILD/Pneumonitis.
11. Immunvermittelter Ausschlag aufgrund einer vorherigen Behandlung, der vor der Einschreibung nicht abgeklungen ist.
12. Alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie größer als CTCAE-Grad 1 (mit Ausnahme von Alopezie Grad 2) zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung.

13. Der Teilnehmer leidet gleichzeitig oder in der Vergangenheit an einer anderen bösartigen Erkrankung als der untersuchten Krankheit. Die folgenden Ausnahmen erfordern eine Rücksprache mit dem Medical Monitor:

    1. Nicht muskelinvasiver Blasenkrebs (NMIBC), der innerhalb der letzten 24 Monate behandelt wurde und als vollständig geheilt gilt. B. Hautkrebs (kein Melanom oder Melanom), der innerhalb der letzten 24 Monate behandelt wurde und als vollständig geheilt gilt. C. Nicht-invasiver Gebärmutterhalskrebs, der innerhalb der letzten 24 Monate behandelt wurde und als vollständig geheilt gilt.