阿米万他单抗和替泊替尼组合治疗 MET 改变的非小细胞肺癌的 PhI/II 研究。

纳入标准：

1. 注册前发布个人健康信息的书面知情同意书和 HIPAA 授权。 注意：HIPAA 授权可能包含在知情同意书中或单独获得。
2. 同意时年龄≥18岁。
3. 经组织学或细胞学证实的非小细胞肺癌。
4. 局部晚期或转移性疾病，不适合根治性手术或放射治疗。

5. 患者必须具备以下条件之一：

   • 在组织或 ctDNA 中检测到 MET 外显子 14 跳跃改变的 NSCLC（安全队列和队列 A [MET ex14 TKI 初治] 和 B [MET ex14 TKI 难治性]）
   • 通过新一代测序 (NGS) 作为拷贝数增益 (CNG>=10) 或 FISH 测定 (MET:CEP7>=2.0) 确定组织中的 MET 基因扩增 （安全队列和队列 C [MET 扩增或过度表达队列]
   • ctDNA 中确定的 MET 基因扩增（每个 ctDNA 测试平台增益的定义）（安全队列和队列 C [MET 扩增或过度表达队列]
   • IHC 3+ 的 MET 过表达（安全队列和队列 C [MET 扩增或过表达队列]
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-1
7. 根据 RECIST 1.1 可测量的疾病。
8. 脑转移患者如果无症状、接受治疗或神经学稳定至少两周且未使用类固醇或稳定或减少剂量每日 ≤ 15 mg 泼尼松（或同等药物），则符合资格。
9. 能够口服药丸。
10. 允许先前使用细胞毒性化疗或免疫疗法进行治疗。

11. 患者必须有足够的骨髓和器官功能。

    • 血红蛋白≥10克/分升
    • ANC≥1.5×109/L
    • 血小板≥75×10 9 /L
    • AST 和 ALT ≤3 x ULN
    • 总胆红素≤1.5 x ULN；如果结合胆红素在正常范围内，患有吉尔伯特综合征的受试者可以参加
    • 血清肌酐<1.5 x ULN，或者如果有的话，计算或测量的肌酐清除率>50 mL/min/1.73 m2 ALT = 丙氨酸转氨酶； ANC = 绝对中性粒细胞计数； AST = 天冬氨酸转氨酶； ULN = 正常上限
12. 有生育能力的女性在筛选时和首次接受研究治疗后 7 天内必须进行血清妊娠试验阴性，并且必须同意在研究期间进行进一步的血清或尿液妊娠试验。

13. 女性必须遵守避孕指南和怀孕信息收集：

    1. 不具备生育能力
    2. 在整个研究期间（包括给予最后一剂研究治疗后最多 6 个月）具有生育潜力并实行真正的禁欲
    3. 考虑生育潜力并实行 2 种避孕方法，其中包括 1 种高效的独立方法和第二种方法。

    参与者必须同意在整个研究期间以及最后一次研究治疗后 6 个月内继续避孕。

    • 注意：如果研究开始后生育潜力发生变化（例如，不活跃异性恋的女性变得活跃，初潮前的女性经历初潮），则该女性必须开始节育，如上所述。

14. 女性必须同意在研究期间以及接受最后一剂研究治疗后 6 个月内不出于辅助生殖目的捐献卵子（卵子、卵母细胞）。

15. 在研究期间以及接受最后一剂研究治疗后 6 个月内，男性在从事任何允许射精到另一个人的活动时必须佩戴安全套。 与有生育能力的女性发生性行为的男性必须同意使用带有杀精泡沫/凝胶/薄膜/霜/栓剂的避孕套，并且他的伴侣也必须采用高效的避孕方法（即，既定使用口服、注射或植入激素避孕方法；放置宫内节育器 [IUD] 或宫内激素释放系统 [IUS]）。

    如果参与者接受了输精管结扎，他仍然必须使用避孕套（含或不含杀精剂）以防止通过射精传播，但他的女性伴侣不需要采取避孕措施。

16. 男性参与者必须同意在研究期间以及接受最后一剂研究治疗后至少 6 个月内不捐献精子用于生殖目的。
17. 参与者必须愿意并且能够遵守本协议中规定的生活方式限制。

排除标准：

1. 对于队列 A（仅限未接受过 METex14 TKI 治疗），不允许既往接受 c-MET 靶向治疗，其中包括小分子 TKI，如替泊替尼、卡马替尼、沃利替尼或克唑替尼。 也不允许事先使用阿米万他单抗。
2. 不允许接受肿瘤含有其他癌基因驱动突变（例如 EGFR 突变、KRASG12C 突变、ALK 融合）且既往接受过靶向治疗（例如奥希替尼、索托拉西布和其他 TKI）的患者。
3. 乙型肝炎（乙型肝炎病毒 [HBV]）表面抗原 (HBsAg) 阳性 注意：有乙型肝炎核心抗体阳性证明既往有 HBV 病史的受试者，如果在筛选时具有 1) HBsAg 阴性和 2) HBV DNA，则符合资格根据当地测试，（病毒载量）低于定量下限。 根据当地测试，如果 HBV DNA（病毒载量）低于定量下限，则因最近接种疫苗而 HBsAg 呈阳性的受试者符合资格。
4. 丙型肝炎抗体（抗 HCV）阳性。 注：既往有 HCV 病史、已完成抗病毒治疗且随后记录的 HCV RNA 低于当地检测定量下限的受试者符合资格。
5. 其他临床活动性或慢性肝病。

6. 参与者的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 呈阳性，并具有以下一项或多项：

   • 接受可能干扰研究治疗的 ART（在入组前咨询首席研究员以审查药物治疗）
   • 筛选时 CD4 计数 <350
   • 筛查开始后 6 个月内定义为艾滋病的机会性感染
   • 不同意开始 ART 且接受 ART 时间>4 周，且在 4 周结束时 HIV 病毒载量 <400 拷贝/mL（以确保 ART 得到耐受且 HIV 得到控制）。

7. 参与者患有活动性心血管疾病，包括但不限于：

   • 首次服用研究药物前 1 个月内有深静脉血栓或肺栓塞病史，或首次服用研究药物前 6 个月内有以下任何一种病史：心肌梗塞、不稳定型心绞痛、中风、短暂性脑缺血发作、冠心病/外周动脉搭桥术、不受控制的高血压、临床上显着的心律失常或任何急性冠状动脉综合征。 临床上不显着的血栓形成，例如非阻塞性导管相关血栓、偶然或无症状的肺栓塞，并不排除。
   • 充血性心力衰竭 (CHF)，定义为纽约心脏协会 (NYHA) III-IV 级或在研究第 1 天后 6 个月内因 CHF 住院（任何 NYHA 级别；请参阅附录：纽约心脏协会标准）。
8. 受试者患有不受控制的并发疾病，包括但不限于控制不佳的糖尿病、持续或活动性感染（即在第一次服用研究药物之前已停用所有抗生素至少一周），或限制对学习要求的遵守。 患有需要长期持续氧疗的健康状况的受试者被排除在外。
9. 任何临床上不稳定的眼科疾病（在入组前咨询首席研究员以审查该情况）。
10. 参与者有活跃或既往的间质性肺病/肺炎病史，包括药物引起的或放射性间质性肺病/肺炎。
11. 先前治疗引起的免疫介导皮疹在入组前尚未消退。
12. 在开始研究治疗时，先前治疗产生的任何未解决的毒性大于 CTCAE 1 级（2 级脱发除外）。

13. 参与者同时或既往患有所研究疾病以外的恶性肿瘤。 以下例外情况需要咨询医疗监察员：

    1. 在过去 24 个月内接受过治疗的非肌层浸润性膀胱癌 (NMIBC) 被视为完全治愈。 b. 在过去 24 个月内接受过治疗的皮肤癌（非黑色素瘤或黑色素瘤）被认为已完全治愈。 C。 在过去 24 个月内接受治疗的非浸润性宫颈癌被视为完全治愈。