Исследование PhI/II комбинированного применения амивантамаба и тепотиниба при МЕТ-измененном немелкоклеточном раке легкого.

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или получено отдельно.
2. Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
3. Гистологически или цитологически подтвержденный немелкоклеточный рак легкого.
4. Местно-распространенное или метастатическое заболевание, не поддающееся радикальному хирургическому вмешательству или лучевой терапии.

5. Пациенты должны иметь одно из следующего:

   • НМРЛ, который содержит MET-экзон 14, пропускающий изменения, обнаруженные в ткани или цтДНК (группа безопасности и когорта A [MET ex14 TKI-наивный] и B [MET ex14 TKI-резистентный])
   • Амплификация гена MET определяется в ткани с помощью секвенирования следующего поколения (NGS) как увеличение числа копий (CNG>=10) или анализа FISH (MET:CEP7>=2,0). (группа безопасности и группа C [группа амплификации или сверхэкспрессии MET]
   • Амплификация гена MET, определенная в ктДНК (определение прироста для каждой платформы тестирования ктДНК) (когорта безопасности и когорта C [когорта амплификации или сверхэкспрессии MET]
   • Сверхэкспрессия MET с помощью IHC 3+ (группа безопасности и группа C [группа амплификации или сверхэкспрессии MET]
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
7. Измеримое заболевание согласно RECIST 1.1.
8. Пациенты с метастазами в головной мозг имеют право на участие, если у них нет симптомов, они проходят лечение или неврологически стабильны в течение как минимум двух недель без использования стероидов или на стабильной или уменьшающейся дозе преднизолона < 15 мг в день (или его эквивалента).
9. Возможность принимать таблетки перорально.
10. Допускается предшествующее лечение цитотоксической химиотерапией или иммунотерапией.

11. Пациенты должны иметь адекватные функции костного мозга и органов.

    • Гемоглобин ≥10 г/дл
    • АНК ≥1,5 x 109 /л
    • Тромбоциты ≥75 x 10 9 /л
    • АСТ и АЛТ ≤3 x ВГН
    • Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН; субъекты с синдромом Жильбера могут участвовать в программе, если уровень конъюгированного билирубина находится в пределах нормы.
    • Креатинин сыворотки <1,5 x ВГН или, если возможно, расчетный или измеренный клиренс креатинина >50 мл/мин/1,73 m2 АЛТ = аланинаминотрансфераза; ANC = абсолютное количество нейтрофилов; АСТ = аспартатаминотрансфераза; ВГН = верхняя граница нормы
12. Женщина детородного возраста должна иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность при скрининге и в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата и должна согласиться на дальнейшие тесты на беременность в сыворотке или моче во время исследования.

13. Женщина должна соблюдать Рекомендации по контрацепции и сбору информации о беременности:

    1. Не детородного потенциала
    2. О детородном потенциале и практике истинного воздержания в течение всего периода исследования, включая до 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
    3. О детородном потенциале и применении 2 методов контрацепции, включая 1 высокоэффективный метод, независимый от пользователя, и второй метод.

    Участник должен согласиться продолжать контрацепцию на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

    • Примечание. Если потенциал к деторождению изменяется после начала исследования (например, женщина, не являющаяся гетеросексуально активной, становится активной, у женщины в пременархальный период наступает менархе), женщина должна начать противозачаточные средства, как описано выше.

14. Женщина должна дать согласие не быть донором яйцеклеток (яйцеклеток, ооцитов) для целей вспомогательной репродукции во время исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

15. Мужчина должен носить презерватив при занятиях любой деятельностью, которая позволяет передать эякулят другому человеку во время исследования и в течение 6 месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата. Мужчина, ведущий половую жизнь с женщиной детородного возраста, должен согласиться на использование презервативов со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/свечами, а его партнерша также должна практиковать высокоэффективный метод контрацепции (т.е. устоявшееся использование оральных, инъекционные или имплантированные гормональные методы контрацепции; установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы высвобождения гормонов (ВМС)).

    Если участнику проведена вазэктомия, он все равно должен использовать презерватив (со спермицидом или без него) для предотвращения заражения через эякуляцию, но его партнерша не обязана использовать противозачаточные средства.

16. Участник мужского пола должен дать согласие не сдавать сперму с целью воспроизводства во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата.
17. Участник должен быть готов и иметь возможность соблюдать ограничения образа жизни, указанные в этом протоколе.

Критерий исключения:

1. Для когорты А (только для тех, кто не получал ранее ИТК METex14), предварительная таргетная терапия c-MET не допускается, включая низкомолекулярные ИТК, такие как тепотиниб, капматиниб, саволитиниб или кризотиниб. Предыдущий прием амивантамаба также не допускается.
2. Пациенты, чья опухоль содержит другие мутации, приводящие к онкогену, такие как мутация EGFR, мутация KRASG12C, слияние ALK, с предшествующей таргетной терапией, такой как осимертиниб, соторасиб и другие ИТК, не допускаются.
3. Положительный поверхностный антиген гепатита B (вирус гепатита B [HBV]) (HBsAg). Примечание. Субъекты, у которых в анамнезе был выявлен HBV, подтвержденный положительным коровым антителом к ​​вирусу гепатита B, имеют право на участие в скрининге, если при скрининге у них был 1) отрицательный HBsAg и 2) ДНК HBV. (вирусная нагрузка) ниже нижнего предела количественного определения по результатам местного тестирования. Субъекты с положительным HBsAg в результате недавней вакцинации имеют право на участие, если ДНК HBV (вирусная нагрузка) ниже нижнего предела количественного определения по данным местного тестирования.
4. Положительный результат на антитела к гепатиту С (анти-HCV). Примечание. К участию допускаются субъекты с предшествующим ВГС в анамнезе, которые завершили противовирусное лечение и впоследствии документально подтвердили, что РНК ВГС ниже нижнего предела количественного определения по результатам местного тестирования.
5. Другие клинически активные или хронические заболевания печени.

6. У участника положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) с 1 или более из следующих признаков:

   • Получение АРТ, которая может помешать исследуемому лечению (проконсультируйтесь с главным исследователем для проверки лекарств перед включением в список)
   • Количество CD4 <350 при скрининге
   • СПИД-индикаторная оппортунистическая инфекция в течение 6 месяцев после начала скрининга
   • Несогласие начать АРТ и принимать АРТ>4 недель плюс вирусная нагрузка ВИЧ <400 копий/мл в конце 4-недельного периода (чтобы гарантировать переносимость АРТ и контроль над ВИЧ).

7. У участника имеется активное сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего:

   • В анамнезе тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии в течение 1 месяца до приема первой дозы исследуемого препарата или любого из следующих состояний в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата: инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт, транзиторная ишемическая атака, ишемическая болезнь сердца. /шунтирование периферической артерии, неконтролируемая гипертензия, клинически значимая сердечная аритмия или любой острый коронарный синдром. Клинически незначительные тромбозы, такие как необструктивные катетер-ассоциированные тромбы, случайная или бессимптомная тромбоэмболия легочной артерии, не являются исключением.
   • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН), определяемая как класс III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), или госпитализация по поводу ЗСН (любой класс NYHA; см. Приложение: Критерии Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) в течение 6 месяцев после первого дня исследования.
8. У субъекта неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, плохо контролируемый диабет, продолжающуюся или активную инфекцию (т. е. он прекратил прием всех антибиотиков по крайней мере за одну неделю до приема первой дозы исследуемого препарата) или психиатрическое заболевание/социальную ситуацию, которая может ограничить соблюдение требований исследования. Исключаются субъекты с заболеваниями, требующими хронической непрерывной кислородной терапии.
9. Любое клинически нестабильное офтальмологическое состояние (перед включением в исследование проконсультируйтесь с главным исследователем для проверки состояния).
10. У участника имеется активный или прошлый анамнез ИЗЛ/пневмонита, включая лекарственно-индуцированный или радиационный ИЗЛ/пневмонит.
11. Иммуноопосредованная сыпь в результате предыдущего лечения, которая не исчезла до включения в исследование.
12. Любая неустраненная токсичность от предшествующей терапии, превышающая 1-ю степень по CTCAE (за исключением алопеции 2-й степени) на момент начала исследуемого лечения.

13. У участника имеется сопутствующее или предшествующее злокачественное заболевание, отличное от исследуемого заболевания. Следующие исключения требуют консультации с медицинским монитором:

    1. Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП), лечение которого проводилось в течение последних 24 месяцев, считается полностью излеченным. б. Рак кожи (немеланома или меланома), лечение которого проводилось в течение последних 24 месяцев, считается полностью излеченным. в. Неинвазивный рак шейки матки, лечение которого проводилось в течение последних 24 месяцев и считается полностью излеченным.