PhI/II-studie van de combinatie van amivantamab en tepotinib bij MET-gewijzigde niet-kleincellige longkanker.

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie voorafgaand aan registratie. OPMERKING: HIPAA-autorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming of afzonderlijk worden verkregen.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming.
3. Histologisch of cytologisch bevestigde niet-kleincellige longkanker.
4. Lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte, niet vatbaar voor curatieve chirurgie of radiotherapie.

5. Patiënten moeten een van de volgende zaken hebben:

   • NSCLC die MET Exon 14-veranderingen herbergt die zijn gedetecteerd in het weefsel of ctDNA (veiligheidscohort en cohort A [MET ex14 TKI-naïef] en B [MET ex14 TKI-refractair])
   • MET-genamplificatie bepaald in weefsel door middel van next-generation sequencing (NGS) als kopie-aantal winst (CNG>=10) of FISH-test (MET:CEP7>=2.0) (veiligheidscohort en cohort C [MET-amplificatie- of overexpressiecohort]
   • MET-genamplificatie bepaald in ctDNA (definitie van winst per ctDNA-testplatform) (veiligheidscohort en cohort C [MET-amplificatie of overexpressiecohort]
   • MET-overexpressie door IHC 3+ (veiligheidscohort en cohort C [MET-amplificatie of overexpressiecohort]
6. Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
7. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1.
8. Patiënten met hersenmetastasen komen in aanmerking als zij asymptomatisch zijn, worden behandeld of neurologisch stabiel zijn gedurende ten minste twee weken zonder gebruik van steroïden of op een stabiele of afnemende dosis van ≤ 15 mg prednison per dag (of gelijkwaardig).
9. Mogelijkheid om pillen via de mond in te nemen.
10. Eerdere behandeling met cytotoxische chemotherapie of immunotherapie is toegestaan.

11. Patiënten moeten adequate beenmerg- en orgaanfuncties hebben.

    • Hemoglobine ≥10 g/dl
    • ANC ≥1,5x109/L
    • Bloedplaatjes ≥75 x 10 9 /l
    • AST en ALT ≤3 x ULN
    • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN; Personen met het syndroom van Gilbert kunnen zich inschrijven als het geconjugeerde bilirubine binnen de normale grenzen ligt
    • Serumcreatinine <1,5 x ULN of, indien beschikbaar, berekende of gemeten creatinineklaring >50 ml/min/1,73 m2 ALT = alanineaminotransferase; ANC = absoluut aantal neutrofielen; AST = aspartaataminotransferase; ULN = bovengrens van normaal
12. Een vrouw die zwanger kan worden, moet bij de screening en binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan en moet akkoord gaan met verdere serum- of urinezwangerschapstests tijdens het onderzoek.

13. Een vrouw moet voldoen aan de richtlijnen voor anticonceptie en het verzamelen van zwangerschapsinformatie:

    1. Niet in de vruchtbare leeftijd
    2. In de vruchtbare leeftijd en die echte onthouding beoefent gedurende de gehele periode van het onderzoek, inclusief tot 6 maanden nadat de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling is gegeven
    3. Van vruchtbare leeftijd en het toepassen van 2 anticonceptiemethoden, waaronder 1 zeer effectieve, gebruikersonafhankelijke methode en een tweede methode.

    De deelnemer moet akkoord gaan met het voortzetten van de anticonceptie gedurende het gehele onderzoek en tot 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

    • Let op: Als de vruchtbare leeftijd na de start van het onderzoek verandert (bijvoorbeeld een vrouw die niet heteroseksueel actief is, wordt actief, een premenarchale vrouw ervaart de menarche), moet de vrouw met anticonceptie beginnen, zoals hierboven beschreven.

14. Een vrouw moet ermee instemmen geen eicellen (eicellen, eicellen) te doneren ten behoeve van geassisteerde voortplanting tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksbehandeling.

15. Een man moet tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na ontvangst van de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling een condoom dragen wanneer hij enige activiteit uitvoert waarbij het ejaculaat naar een andere persoon kan worden overgebracht. Een man die seksueel actief is met een vrouw die zwanger kan worden, moet akkoord gaan met het gebruik van een condoom met zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil en zijn partner moet ook een zeer effectieve anticonceptiemethode toepassen (dat wil zeggen, een vast gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden; plaatsing van een spiraaltje [IUD] of een intra-uterien hormoonafgevend systeem [IUS]).

    Als de deelnemer een vasectomie ondergaat, moet hij nog steeds een condoom gebruiken (met of zonder zaaddodend middel) om blootstelling door ejaculatie te voorkomen, maar zijn vrouwelijke partner is niet verplicht om anticonceptie te gebruiken.

16. Een mannelijke deelnemer moet ermee instemmen geen sperma te doneren met het oog op reproductie tijdens het onderzoek en gedurende minimaal 6 maanden na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksbehandeling.
17. Deelnemer moet bereid en in staat zijn zich te houden aan de levensstijlbeperkingen die in dit protocol zijn gespecificeerd.

Uitsluitingscriteria:

1. Voor cohort A (alleen METTex14 TKI-naïef) is voorafgaande gerichte therapie met c-MET niet toegestaan, waaronder TKI's met kleine moleculen, zoals tepotinib, capmatinib, savolitinib of crizotinib. Eerdere amivantamab is ook niet toegestaan.
2. Patiënten bij wie de tumor andere oncogen-driver-mutaties herbergt, zoals EGFR-mutatie, KRASG12C-mutatie, ALK-fusie, met eerdere gerichte therapieën, zoals osimertinib, sotorasib en andere TKI, zijn niet toegestaan.
3. Positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) Opmerking: proefpersonen met een voorgeschiedenis van HBV, aangetoond door een positief hepatitis B-kernantilichaam, komen in aanmerking als ze bij screening 1) een negatief HBsAg en 2) een HBV-DNA hebben (virale belasting) onder de kwantificeringsondergrens, volgens lokale tests. Proefpersonen met een positief HBsAg als gevolg van recente vaccinatie komen in aanmerking als het HBV-DNA (virale lading) volgens lokale tests onder de onderste kwantificeringsgrens ligt.
4. Positief hepatitis C-antilichaam (anti-HCV). Opmerking: Personen met een voorgeschiedenis van HCV, die een antivirale behandeling hebben voltooid en vervolgens hebben gedocumenteerd dat het HCV-RNA onder de onderste kwantificeringslimiet per lokale test ligt, komen in aanmerking.
5. Andere klinisch actieve of chronische leverziekte.

6. De deelnemer is positief voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), met 1 of meer van de volgende kenmerken:

   • Het ontvangen van ART die de onderzoeksbehandeling kan verstoren (raadpleeg de hoofdonderzoeker voor beoordeling van de medicatie voorafgaand aan inschrijving)
   • CD4-telling <350 bij screening
   • AIDS-definiërende opportunistische infectie binnen 6 maanden na aanvang van de screening
   • Niet akkoord gaan met het starten van ART en langer dan 4 weken ART volgen, plus een HIV-virale last van <400 kopieën/ml aan het einde van de periode van 4 weken (om ervoor te zorgen dat ART wordt getolereerd en HIV onder controle is).

7. Deelnemer heeft een actieve hart- en vaatziekten, waaronder, maar niet beperkt tot:

   • Een medische voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose of longembolie binnen 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of een van de volgende symptomen binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel: myocardinfarct, onstabiele angina, beroerte, TIA, coronaire aanval /perifere arterie-bypass-transplantaat, ongecontroleerde hypertensie, klinisch significante hartritmestoornissen of een acuut coronair syndroom. Klinisch niet-significante trombose, zoals niet-obstructieve kathetergerelateerde stolsels, incidentele of asymptomatische longembolie, zijn niet uitgesloten.
   • Congestief hartfalen (CHF), gedefinieerd als New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV of ziekenhuisopname voor CHF (elke NYHA-klasse; zie bijlage: New York Heart Association Criteria) binnen 6 maanden na onderzoeksdag 1.
8. De proefpersoon heeft een ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot slecht gecontroleerde diabetes, een aanhoudende of actieve infectie (d.w.z. is gestopt met alle antibiotica gedurende ten minste één week voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel), of een psychiatrische ziekte/sociale situatie die de naleving van studievereisten beperken. Personen met medische aandoeningen die chronische continue zuurstoftherapie vereisen, zijn uitgesloten.
9. Elke oftalmologische aandoening die klinisch instabiel is (raadpleeg de hoofdonderzoeker voor beoordeling van de aandoening vóór inschrijving).
10. De deelnemer heeft een actieve of medische voorgeschiedenis van ILD/pneumonitis, inclusief door geneesmiddelen geïnduceerde of bestralings-ILD/pneumonitis.
11. Immuungemedieerde huiduitslag als gevolg van een eerdere behandeling die vóór inschrijving niet is verdwenen.
12. Eventuele onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie groter dan CTCAE-graad 1 (met uitzondering van alopecia graad 2) op het moment dat de onderzoeksbehandeling wordt gestart.

13. De deelnemer heeft een gelijktijdige of eerdere maligniteit, anders dan de onderzochte ziekte. Voor de volgende uitzonderingen is overleg met de Medisch Monitor nodig:

    1. Niet-spierinvasieve blaaskanker (NMIBC), behandeld in de afgelopen 24 maanden, en die als volledig genezen wordt beschouwd. B. Huidkanker (niet-melanoom of melanoom) die in de afgelopen 24 maanden is behandeld en die als volledig genezen wordt beschouwd. C. Niet-invasieve baarmoederhalskanker die in de afgelopen 24 maanden is behandeld en die als volledig genezen wordt beschouwd.