Estudio PhI/II de la combinación de amivantamab y tepotinib en el cáncer de pulmón de células no pequeñas alterado por MET.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal antes del registro. NOTA: La autorización HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
2. Edad ≥ 18 años al momento del consentimiento.
3. Cáncer de pulmón de células no pequeñas confirmado histológica o citológicamente.
4. Enfermedad localmente avanzada o metastásica, no susceptible de cirugía curativa o radioterapia.

5. Los pacientes deben tener uno de los siguientes:

   • NSCLC que alberga alteraciones de omisión del exón 14 de MET detectadas en el tejido o ADNtc (cohorte de seguridad y cohorte A [sin tratamiento previo con MET ex14 TKI] y B [refractario a MET ex14 TKI])
   • Amplificación del gen MET determinada en tejido mediante secuenciación de próxima generación (NGS) como ganancia de número de copias (CNG>=10) o ensayo FISH (MET:CEP7>=2,0) (cohorte de seguridad y cohorte C [cohorte de amplificación o sobreexpresión de MET]
   • Amplificación del gen MET determinada en ctDNA (definición de ganancia por plataforma de prueba de ctDNA) (cohorte de seguridad y cohorte C [amplificación de MET o cohorte de sobreexpresión]
   • Sobreexpresión de MET por IHC 3+ (cohorte de seguridad y cohorte C [amplificación de MET o cohorte de sobreexpresión]
6. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0-1
7. Enfermedad medible según RECIST 1.1.
8. Los pacientes con metástasis cerebrales son elegibles si son asintomáticos, reciben tratamiento o están neurológicamente estables durante al menos dos semanas sin el uso de esteroides o con una dosis estable o decreciente de ≤ 15 mg diarios de prednisona (o equivalente).
9. Posibilidad de tomar pastillas por vía oral.
10. Se permite el tratamiento previo con quimioterapia citotóxica o inmunoterapia.

11. Los pacientes deben tener funciones adecuadas de médula ósea y órganos.

    • Hemoglobina ≥10 g/dL
    • RAN ≥1,5 x 109 /L
    • Plaquetas ≥75 x 10 9 /L
    • AST y ALT ≤3 x LSN
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN; Los sujetos con síndrome de Gilbert pueden inscribirse si la bilirrubina conjugada está dentro de los límites normales.
    • Creatinina sérica <1,5 x LSN o, si está disponible, aclaramiento de creatinina calculado o medido >50 ml/min/1,73 m2 ALT = alanina aminotransferasa; RAN = recuento absoluto de neutrófilos; AST = aspartato aminotransferasa; LSN = límite superior de lo normal
12. Una mujer en edad fértil debe tener una prueba de embarazo en suero negativa en el momento de la selección y dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y debe aceptar realizar más pruebas de embarazo en suero u orina durante el estudio.

13. Una mujer debe cumplir con la Guía sobre anticoncepción y recopilación de información sobre el embarazo:

    1. No en edad fértil
    2. Estar en edad fértil y practicar la abstinencia verdadera durante todo el período del estudio, incluso hasta 6 meses después de que se administre la última dosis del tratamiento del estudio.
    3. En edad fértil y practicando 2 métodos anticonceptivos, incluido 1 método independiente del usuario altamente eficaz y un segundo método.

    La participante debe aceptar continuar con la anticoncepción durante todo el estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

    • Nota: Si el potencial fértil cambia después del inicio del estudio (p. ej., una mujer que no es heterosexualmente activa se vuelve activa, una mujer premenárquica experimenta la menarquia), la mujer debe comenzar a usar métodos anticonceptivos, como se describió anteriormente.

14. La mujer debe aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción asistida durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a recibir la última dosis del tratamiento del estudio.

15. Un hombre debe usar condón cuando realice cualquier actividad que permita el paso de la eyaculación a otra persona durante el estudio y durante 6 meses después de recibir la última dosis del tratamiento del estudio. Un hombre que es sexualmente activo con una mujer en edad fértil debe aceptar usar un condón con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida y su pareja también debe estar practicando un método anticonceptivo altamente efectivo (es decir, uso establecido de métodos anticonceptivos orales, métodos anticonceptivos hormonales inyectados o implantados; colocación de un dispositivo intrauterino [DIU] o sistema intrauterino liberador de hormonas [SIU]).

    Si el participante está vasectomizado, aún debe usar un condón (con o sin espermicida) para prevenir el paso de la exposición a través de la eyaculación, pero su pareja femenina no está obligada a usar anticonceptivos.

16. Un participante masculino debe aceptar no donar esperma con fines de reproducción durante el estudio y durante un mínimo de 6 meses después de recibir la última dosis del tratamiento del estudio.
17. El participante debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las restricciones de estilo de vida especificadas en este protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Para la cohorte A (solo sin tratamiento previo con METex14 TKI), no se permite la terapia dirigida previa a c-MET, que incluye TKI de molécula pequeña, como tepotinib, capmatinib, savolitinib o crizotinib. Tampoco se permite amivantamab previo.
2. No se permiten pacientes cuyo tumor albergue otras mutaciones impulsoras de oncogenes, como la mutación EGFR, la mutación KRASG12C o la fusión ALK, con terapias dirigidas previas, como osimertinib, sotorasib y otros TKI.
3. Antígeno de superficie (HBsAg) positivo de la hepatitis B (virus de la hepatitis B [VHB]) Nota: Los sujetos con antecedentes de VHB demostrados por anticuerpos centrales de hepatitis B positivos son elegibles si tienen en el cribado 1) un HBsAg negativo y 2) un ADN del VHB. (carga viral) por debajo del límite inferior de cuantificación, según las pruebas locales. Los sujetos con un HBsAg positivo debido a una vacunación reciente son elegibles si el ADN del VHB (carga viral) está por debajo del límite inferior de cuantificación, según las pruebas locales.
4. Anticuerpo positivo contra la hepatitis C (anti-VHC). Nota: Son elegibles los sujetos con antecedentes de VHC, que hayan completado el tratamiento antiviral y posteriormente hayan documentado ARN del VHC por debajo del límite inferior de cuantificación según las pruebas locales.
5. Otras enfermedades hepáticas clínicamente activas o crónicas.

6. El participante es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), con 1 o más de los siguientes:

   • Recibir TAR que pueda interferir con el tratamiento del estudio (consulte con el investigador principal para revisar la medicación antes de la inscripción)
   • Recuento de CD4 <350 en el momento del cribado
   • Infección oportunista que define el SIDA dentro de los 6 meses posteriores al inicio del cribado
   • No aceptar comenzar el TAR y recibir TAR>4 semanas además de tener una carga viral del VIH <400 copias/ml al final del período de 4 semanas (para garantizar que el TAR sea tolerado y controlado el VIH).

7. El participante tiene una enfermedad cardiovascular activa que incluye, entre otras:

   • Un historial médico de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro del mes anterior a la primera dosis del fármaco del estudio o cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio: infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, enfermedad coronaria. /injerto de derivación de arteria periférica, hipertensión no controlada, arritmia cardíaca clínicamente significativa o cualquier síndrome coronario agudo. Las trombosis clínicamente no significativas, como los coágulos no obstructivos asociados al catéter, la embolia pulmonar incidental o asintomática, no son excluyentes.
   • Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), definida como clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA) u hospitalización por ICC (cualquier clase de la NYHA; consulte el Apéndice: Criterios de la New York Heart Association) dentro de los 6 meses posteriores al día 1 del estudio.
8. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, diabetes mal controlada, infección activa o en curso (es decir, ha descontinuado todos los antibióticos durante al menos una semana antes de la primera dosis del fármaco del estudio) o una enfermedad psiquiátrica/situación social que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio. Se excluyen los sujetos con afecciones médicas que requieran oxigenoterapia continua crónica.
9. Cualquier condición oftalmológica que sea clínicamente inestable (consulte con el investigador principal para una revisión de la condición antes de la inscripción).
10. El participante tiene antecedentes médicos activos o pasados ​​de EPI/neumonitis, incluida EPI/neumonitis inducida por fármacos o radiación.
11. Erupción inmunomediada por tratamiento previo que no se resolvió antes de la inscripción.
12. Cualquier toxicidad no resuelta de una terapia previa superior al grado 1 de CTCAE (con excepción de la alopecia de grado 2) en el momento de iniciar el tratamiento del estudio.

13. El participante tiene una neoplasia maligna previa o concurrente distinta de la enfermedad en estudio. Las siguientes excepciones requieren consulta con el Monitor Médico:

    1. Cáncer de vejiga no músculo invasivo (NMIBC) tratado en los últimos 24 meses que se considera completamente curado. b. Cáncer de piel (no melanoma o melanoma) tratado en los últimos 24 meses que se considera completamente curado. C. Cáncer de cuello uterino no invasivo tratado en los últimos 24 meses que se considera completamente curado.