Estudo PhI/II da combinação de amivantamabe e tepotinibe em câncer de pulmão de células não pequenas alterado por MET.

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para divulgação de informações pessoais de saúde antes do registro. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
2. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
3. Câncer de pulmão de células não pequenas confirmado histologicamente ou citologicamente.
4. Doença localmente avançada ou metastática, não passível de cirurgia curativa ou radioterapia.

5. Os pacientes devem ter um dos seguintes:

   • NSCLC que abriga alterações de salto do Éxon 14 do MET detectadas no tecido ou ctDNA (coorte de segurança e coorte A [MET ex14 TKI-naïve] e B [MET ex14 TKI-refratário])
   • Amplificação do gene MET determinada em tecido por sequenciamento de próxima geração (NGS) como ganho de número de cópias (CNG>=10) ou ensaio FISH (MET:CEP7>=2,0) (coorte de segurança e coorte C [amplificação MET ou coorte de superexpressão]
   • Amplificação do gene MET determinada em ctDNA (definição de ganho por plataforma de teste de ctDNA) (coorte de segurança e coorte C [amplificação de MET ou coorte de superexpressão]
   • Superexpressão de MET por IHC 3+ (coorte de segurança e coorte C [amplificação de MET ou coorte de superexpressão]
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
7. Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1.
8. Pacientes com metástases cerebrais são elegíveis se forem assintomáticos, forem tratados ou estiverem neurologicamente estáveis ​​​​por pelo menos duas semanas sem o uso de esteróides ou em dose estável ou decrescente de ≤ 15 mg diários de prednisona (ou equivalente).
9. Capacidade de tomar comprimidos por via oral.
10. O tratamento prévio com quimioterapia citotóxica ou imunoterapia é permitido.

11. Os pacientes devem ter medula óssea e funções orgânicas adequadas.

    • Hemoglobina ≥10 g/dL
    • ANC ≥1,5 x 109 /L
    • Plaquetas ≥75 x 10 9 /L
    • AST e ALT ≤3 x LSN
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN; indivíduos com síndrome de Gilbert podem se inscrever se a bilirrubina conjugada estiver dentro dos limites normais
    • Creatinina sérica <1,5 x LSN ou, se disponível, depuração de creatinina calculada ou medida >50 mL/min/1,73 m2 ALT = alanina aminotransferase; CAN = contagem absoluta de neutrófilos; AST = aspartato aminotransferase; LSN = limite superior do normal
12. Uma mulher com potencial para engravidar deve ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e dentro de 7 dias após a primeira dose do tratamento do estudo e deve concordar com mais testes de gravidez séricos ou de urina durante o estudo.

13. Uma mulher deve estar em conformidade com as Orientações Contraceptivas e Coleta de Informações sobre Gravidez:

    1. Sem potencial para engravidar
    2. Com potencial para engravidar e praticando abstinência verdadeira durante todo o período do estudo, incluindo até 6 meses após a administração da última dose do tratamento do estudo
    3. Com potencial para engravidar e praticando 2 métodos contraceptivos, incluindo 1 método independente de usuário altamente eficaz e um segundo método.

    O participante deve concordar em continuar a contracepção durante todo o estudo e até 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.

    • Nota: Se o potencial para engravidar mudar após o início do estudo (por exemplo, uma mulher que não é heterossexualmente activa torna-se activa, uma mulher na pré-menarca tem menarca), a mulher deve iniciar o controlo da natalidade, conforme descrito acima.

14. Uma mulher deve concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução assistida durante o estudo e por 6 meses após receber a última dose do tratamento do estudo.

15. Um homem deve usar preservativo ao praticar qualquer atividade que permita a passagem da ejaculação para outra pessoa durante o estudo e por 6 meses após receber a última dose do tratamento do estudo. Um homem sexualmente ativo com uma mulher em idade fértil deve concordar em usar um preservativo com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida e sua parceira também deve praticar um método contraceptivo altamente eficaz (ou seja, uso estabelecido de contracepção oral, métodos contraceptivos hormonais injetados ou implantados; colocação de um dispositivo intrauterino [DIU] ou sistema de liberação de hormônio intrauterino [SIU]).

    Caso o participante seja vasectomizado, ele ainda deverá usar camisinha (com ou sem espermicida) para prevenção da passagem da exposição pela ejaculação, mas sua parceira não é obrigada a usar anticoncepcional.

16. Um participante do sexo masculino deve concordar em não doar esperma para fins de reprodução durante o estudo e por um mínimo de 6 meses após receber a última dose do tratamento do estudo.
17. O participante deve estar disposto e ser capaz de aderir às restrições de estilo de vida especificadas neste protocolo.

Critério de exclusão:

1. Para a coorte A (apenas METex14 sem tratamento prévio com TKI), não é permitida terapia direcionada prévia para c-MET, que inclui TKIs de moléculas pequenas, como tepotinibe, capmatinibe, savolitinibe ou crizotinibe. O amivantamab prévio também não é permitido.
2. Pacientes cujo tumor abriga outras mutações condutoras de oncogene, como mutação EGFR, mutação KRASG12C, fusão ALK, com terapias direcionadas anteriores, como osimertinibe, sotorasibe e outros TKI, não são permitidos.
3. Antígeno de superfície (HBsAg) positivo para hepatite B (vírus da hepatite B [HBV]) Nota: Indivíduos com histórico prévio de HBV demonstrado por anticorpo central de hepatite B positivo são elegíveis se tiverem na triagem 1) um HBsAg negativo e 2) um DNA de HBV (carga viral) abaixo do limite inferior de quantificação, de acordo com testes locais. Indivíduos com HBsAg positivo devido a vacinação recente são elegíveis se o DNA do HBV (carga viral) estiver abaixo do limite inferior de quantificação, de acordo com o teste local.
4. Anticorpo positivo para hepatite C (anti-HCV). Nota: Indivíduos com histórico prévio de HCV, que completaram o tratamento antiviral e posteriormente documentaram RNA do HCV abaixo do limite inferior de quantificação por teste local são elegíveis.
5. Outras doenças hepáticas clinicamente ativas ou crônicas.

6. O participante é positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), com 1 ou mais dos seguintes:

   • Receber TARV que possa interferir no tratamento do estudo (consultar o Investigador Principal para revisão da medicação antes da inscrição)
   • Contagem de CD4 <350 na triagem
   • Infecção oportunista definidora de AIDS dentro de 6 meses após o início da triagem
   • Não concordar em iniciar a TARV e estar em TARV>4 semanas, além de ter carga viral do HIV <400 cópias/mL no final do período de 4 semanas (para garantir que a TARV seja tolerada e o HIV controlado).

7. O participante tem doença cardiovascular ativa, incluindo, mas não se limitando a:

   • Um histórico médico de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 1 mês antes da primeira dose do medicamento do estudo ou qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo: infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, doença coronariana / enxerto de revascularização miocárdica periférica, hipertensão não controlada, arritmia cardíaca clinicamente significativa ou qualquer síndrome coronariana aguda. Trombose clinicamente não significativa, como coágulos não obstrutivos associados a cateter, embolia pulmonar incidental ou assintomática, não são excludentes.
   • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC), definida como classe III-IV da New York Heart Association (NYHA) ou hospitalização por ICC (qualquer classe da NYHA; consulte o Apêndice: Critérios da New York Heart Association) dentro de 6 meses do Dia 1 do estudo.
8. O indivíduo tem doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros, diabetes mal controlado, infecção contínua ou ativa (ou seja, descontinuou todos os antibióticos por pelo menos uma semana antes da primeira dose do medicamento do estudo) ou doença psiquiátrica/situação social que poderia limitar o cumprimento dos requisitos do estudo. Indivíduos com condições médicas que requerem oxigenoterapia crônica contínua são excluídos.
9. Qualquer condição oftalmológica que seja clinicamente instável (consulte o Investigador Principal para revisão da condição antes da inscrição).
10. O participante tem um histórico médico ativo ou passado de DPI/pneumonite, incluindo DPI/pneumonite induzida por drogas ou radiação.
11. Erupção cutânea imunomediada de tratamento anterior que não foi resolvida antes da inscrição.
12. Quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior superiores ao grau 1 do CTCAE (com exceção da alopecia grau 2) no momento do início do tratamento do estudo.

13. O participante tem malignidade concomitante ou prévia diferente da doença em estudo. As seguintes exceções requerem consulta ao Monitor Médico:

    1. Câncer de bexiga não invasivo muscular (NMIBC) tratado nos últimos 24 meses e considerado completamente curado. b. Câncer de pele (não melanoma ou melanoma) tratado nos últimos 24 meses e considerado completamente curado. c. Câncer cervical não invasivo tratado nos últimos 24 meses e considerado completamente curado.