PhI/II-tutkimus amivantamabista ja tepotinibiyhdistelmästä MET-muuttuneessa ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä.

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kirjallinen tietoinen suostumus ja HIPAA-valtuutus henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamiseen ennen rekisteröintiä. HUOMAA: HIPAA-valtuutus voidaan sisällyttää tietoon perustuvaan suostumukseen tai hankkia erikseen.
2. Ikä ≥ 18 vuotta suostumushetkellä.
3. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ei-pienisoluinen keuhkosyöpä.
4. Paikallisesti edennyt tai metastaattinen sairaus, joka ei sovellu parantavaan leikkaukseen tai sädehoitoon.

5. Potilailla tulee olla jokin seuraavista:

   • NSCLC, joka sisältää kudoksessa tai ctDNA:ssa havaitut MET Exon 14:n ohitusmuutokset (turvakohortti ja kohortti A [MET ex14 TKI-naiivi] ja B [MET ex14 TKI-refractory])
   • MET-geenin monistus määritetty kudoksessa seuraavan sukupolven sekvensoinnilla (NGS) kopioluvun vahvistuksena (CNG>=10) tai FISH-määrityksellä (MET:CEP7>=2,0) (turvakohortti ja kohortti C [MET-amplifikaatio tai yliekspressiokohortti]
   • MET-geenin monistus määritetty ctDNA:ssa (vahvistuksen määritelmä ctDNA-testausalustaa kohti) (turvakohortti ja kohortti C [MET-amplifikaatio tai yliekspressiokohortti]
   • MET:n yli-ilmentyminen IHC 3+:lla (turvakohortti ja kohortti C [MET-amplifikaatio tai yliekspressiokohortti]
6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1
7. Mitattavissa oleva sairaus RECISTiä kohti 1.1.
8. Potilaat, joilla on aivoetäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos he ovat oireettomia, saavat hoitoa tai ovat neurologisesti stabiileja vähintään kahden viikon ajan ilman steroidien käyttöä tai pysyvällä tai alenevalla annoksella ≤ 15 mg prednisonia (tai vastaavaa) päivässä.
9. Kyky ottaa pillereitä suun kautta.
10. Aikaisempi hoito sytotoksisella kemoterapialla tai immunoterapialla on sallittu.

11. Potilailla on oltava riittävät luuytimen ja elinten toiminnot.

    • Hemoglobiini ≥10 g/dl
    • ANC ≥1,5 x 109 /L
    • Verihiutaleet ≥75 x 10 9 /l
    • AST ja ALT ≤3 x ULN
    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN; Gilbertin oireyhtymää sairastavat henkilöt voivat ilmoittautua, jos konjugoitu bilirubiini on normaalirajoissa
    • Seerumin kreatiniini <1,5 x ULN tai jos saatavilla, laskettu tai mitattu kreatiniinipuhdistuma >50 ml/min/1,73 m2 ALT = alaniiniaminotransferaasi; ANC = absoluuttinen neutrofiilien määrä; AST = aspartaattiaminotransferaasi; ULN = normaalin yläraja
12. Hedelmällisessä iässä olevalla naisella on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa ja 7 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta, ja hänen on suostuttava uusiin seerumi- tai virtsaraskaustesteihin tutkimuksen aikana.

13. Naisen on noudatettava ehkäisyohjeita ja raskaustietojen keräämistä:

    1. Ei hedelmällisessä iässä
    2. Hedelmällisessä iässä oleva ja todellista pidättymistä harjoittava koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien enintään 6 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen
    3. Hedelmällisessä iässä oleva ja käyttää kahta ehkäisymenetelmää, mukaan lukien 1 erittäin tehokas käyttäjästä riippumaton menetelmä ja toinen menetelmä.

    Osallistujan on suostuttava jatkamaan ehkäisyä koko tutkimuksen ajan ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

    • Huomautus: Jos hedelmällisyyskyky muuttuu tutkimuksen aloittamisen jälkeen (esim. nainen, joka ei ole heteroseksuaalisesti aktiivinen, tulee aktiiviseksi, premenarkialainen nainen kokee kuukautiset), naisen on aloitettava ehkäisy edellä kuvatulla tavalla.

14. Naisen on suostuttava olemaan luovuttamatta munasoluja (munasoluja, munasoluja) avusteiseen lisääntymiseen tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen saamisen jälkeen.

15. Miehen on käytettävä kondomia, kun hän harjoittaa toimintaa, joka mahdollistaa siemensyöksyn kulkeutumisen toiselle henkilölle tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen saamisen jälkeen. Miehen, joka on seksuaalisesti aktiivinen hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa, on suostuttava käyttämään kondomia, jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/peräpuikkoa, ja hänen kumppaninsa tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (eli vakiintunutta suun kautta, ruiskutetut tai implantoidut hormonaaliset ehkäisymenetelmät; kohdunsisäisen laitteen [IUD] tai kohdunsisäisen hormonia vapauttavan järjestelmän [IUS] asettaminen).

    Jos osallistujalle tehdään vasektomia, hänen on silti käytettävä kondomia (siemenmyrkyn kanssa tai ilman) estääkseen altistumisen ejakulaation kautta, mutta hänen naiskumppaninsa ei tarvitse käyttää ehkäisyä.

16. Miespuolisen osallistujan on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä lisääntymistarkoituksessa tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen saamisen jälkeen.
17. Osallistujan tulee olla halukas ja kyettävä noudattamaan tässä pöytäkirjassa määriteltyjä elämäntaparajoituksia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Kohortissa A (vain METex14 TKI:tä aiemmin saaneet) ei sallita aiempaa kohdennettua c-MET-hoitoa, joka sisältää pienimolekyyliset TKI:t, kuten tepotinibi, kapmatinibi, savolitinibi tai krisotinibi. Aikaisempi amivantamabi ei myöskään ole sallittu.
2. Potilaita, joiden kasvaimessa on muita onkogeenia ohjaavia mutaatioita, kuten EGFR-mutaatio, KRASG12C-mutaatio, ALK-fuusio, ei sallita aiempien kohdennettujen hoitojen, kuten osimertinibin, sotorasibin ja muiden TKI:iden, kanssa.
3. Positiivinen hepatiitti B (hepatiitti B -virus [HBV]) pinta-antigeeni (HBsAg) Huomautus: Koehenkilöt, joilla on aiemmin ollut HBV, joka on osoitettu positiivisella hepatiitti B -ydinvasta-aineella, ovat kelvollisia, jos heillä on seulonnassa 1) negatiivinen HBsAg ja 2) HBV DNA (viruskuorma) alle kvantifioinnin alarajan, paikallista testausta kohti. Koehenkilöt, joilla on positiivinen HBsAg äskettäin annetusta rokotuksesta johtuen, ovat kelvollisia, jos HBV-DNA (viruskuorma) on alle määrityksen alarajan paikallista testausta kohti.
4. Positiivinen hepatiitti C -vasta-aine (anti-HCV). Huomautus: Koehenkilöt, joilla on aiemmin ollut HCV, jotka ovat saaneet antiviraalisen hoidon ja ovat myöhemmin dokumentoineet HCV-RNA:n alittavan kvantifiointirajan paikallista testausta kohti, ovat kelvollisia.
5. Muu kliinisesti aktiivinen tai krooninen maksasairaus.

6. Osallistuja on positiivinen ihmisen immuunikatovirukselle (HIV) ja hänellä on yksi tai useampi seuraavista:

   • ART-hoidon saaminen, joka voi häiritä tutkimushoitoa (kysy päätutkijan kanssa lääkityksen tarkistamiseksi ennen ilmoittautumista)
   • CD4-luku <350 seulonnassa
   • AIDSin määrittelevä opportunistinen infektio 6 kuukauden sisällä seulonnan alkamisesta
   • Ei suostu aloittamaan ART-hoitoa ja olemaan ART-hoidossa yli 4 viikkoa plus HIV-viruskuorma <400 kopiota/ml 4 viikon jakson lopussa (varmistetaan, että ART on siedetty ja HIV hallinnassa).

7. Osallistujalla on aktiivinen sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

   • syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia 1 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta tai jokin seuraavista 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta: sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus, sepelvaltimotauti / ääreisvaltimoiden ohitusleikkaus, hallitsematon verenpainetauti, kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö tai mikä tahansa akuutti sepelvaltimooireyhtymä. Kliinisesti merkityksetön tromboosi, kuten ei-obstruktiiviset katetriin liittyvät hyytymät, satunnainen tai oireeton keuhkoembolia, eivät ole poissulkevia.
   • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF), joka määritellään New York Heart Associationin (NYHA) luokkana III-IV tai sairaalahoito CHF:n vuoksi (mikä tahansa NYHA-luokka; katso liite: New York Heart Associationin kriteerit) 6 kuukauden sisällä tutkimuspäivästä 1.
8. Tutkittavalla on hallitsematon toistuva sairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta huonosti hallinnassa oleva diabetes, meneillään oleva tai aktiivinen infektio (eli on lopettanut kaikkien antibioottien käytön vähintään viikoksi ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta) tai psykiatrinen sairaus/sosiaalinen tilanne, joka rajoittaa opiskeluvaatimusten noudattamista. Potilaat, joiden sairaudet vaativat kroonista jatkuvaa happihoitoa, eivät kuulu tähän.
9. Mikä tahansa silmäsairaus, joka on kliinisesti epästabiili (pyydä päätutkijaa tilan tarkistamiseksi ennen ilmoittautumista).
10. Osallistujalla on aktiivinen tai aiemmin ollut ILD/keuhkokuume, mukaan lukien lääkkeiden tai säteilyn aiheuttama ILD/keuhkokuume.
11. Immuunivälitteinen ihottuma aikaisemmasta hoidosta, joka ei ole parantunut ennen ilmoittautumista.
12. Kaikki aiemmasta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka ovat suurempia kuin CTCAE-aste 1 (lukuun ottamatta asteen 2 hiustenlähtöä) tutkimushoidon aloitushetkellä.

13. Osallistujalla on samanaikainen tai aiempi pahanlaatuinen sairaus kuin tutkittava sairaus. Seuraavat poikkeukset edellyttävät lääkärintarkastusta:

    1. Ei-lihakseen invasiivinen virtsarakon syöpä (NMIBC), jota on hoidettu viimeisen 24 kuukauden aikana ja joka katsotaan täysin parantuneeksi. b. Viimeisten 24 kuukauden aikana hoidettu ihosyöpä (ei-melanooma tai melanooma), joka katsotaan täysin parantuneeksi. c. Ei-invasiivinen kohdunkaulan syöpä, jota on hoidettu viimeisen 24 kuukauden aikana ja joka katsotaan täysin parantuneeksi.