Studio PhI/II sulla combinazione di amivantamab e tepotinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule con alterazione MET.

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali prima della registrazione. NOTA: l'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
2. Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
3. Carcinoma polmonare non a piccole cellule confermato istologicamente o citologicamente.
4. Malattia localmente avanzata o metastatica, non trattabile con chirurgia curativa o radioterapia.

5. I pazienti devono avere uno dei seguenti:

   • NSCLC che presenta alterazioni skipping dell'esone 14 MET rilevate nel tessuto o nel ctDNA (coorte di sicurezza e coorte A [MET ex14 TKI-naïve] e B [MET ex14 TKI-refrattario])
   • Amplificazione del gene MET determinata nel tessuto mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS) come guadagno del numero di copie (CNG>=10) o test FISH (MET:CEP7>=2,0) (coorte di sicurezza e coorte C [coorte di amplificazione MET o sovraespressione]
   • Amplificazione del gene MET determinata nel ctDNA (definizione del guadagno per piattaforma di test del ctDNA) (coorte di sicurezza e coorte C [amplificazione MET o coorte di sovraespressione]
   • Sovraespressione di MET mediante IHC 3+ (coorte di sicurezza e coorte C [amplificazione MET o coorte di sovraespressione]
6. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
7. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1.
8. I pazienti con metastasi cerebrali sono idonei se sono asintomatici, sono trattati o sono neurologicamente stabili per almeno due settimane senza l'uso di steroidi o con una dose stabile o decrescente di ≤ 15 mg al giorno di prednisone (o equivalente).
9. Possibilità di assumere pillole per via orale.
10. È consentito un precedente trattamento con chemioterapia o immunoterapia citotossica.

11. I pazienti devono avere adeguate funzioni del midollo osseo e degli organi.

    • Emoglobina ≥10 g/dl
    • ANC ≥1,5 x 109/l
    • Piastrine ≥75 x 10 9 /L
    • AST e ALT ≤3 x ULN
    • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN; i soggetti con sindrome di Gilbert possono arruolarsi se la bilirubina coniugata rientra nei limiti normali
    • Creatinina sierica <1,5 x ULN o, se disponibile, clearance della creatinina calcolata o misurata >50 mL/min/1,73 m2 ALT = alanina aminotransferasi; ANC = conta assoluta dei neutrofili; AST = aspartato aminotransferasi; ULN = limite superiore della norma
12. Una donna in età fertile deve avere un test di gravidanza sul siero negativo allo screening ed entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio e deve accettare ulteriori test di gravidanza sul siero o sulle urine durante lo studio.

13. Una donna deve attenersi alla guida contraccettiva e alla raccolta di informazioni sulla gravidanza:

    1. Non potenzialmente fertile
    2. Di potenziale fertile e praticante la vera astinenza durante l'intero periodo dello studio, compresi fino a 6 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose del trattamento in studio
    3. Di potenziale fertile e che pratica 2 metodi contraccettivi, di cui 1 metodo indipendente dall'utente altamente efficace e un secondo metodo.

    Il partecipante deve accettare di continuare la contraccezione durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

    • Nota: se il potenziale fertile cambia dopo l'inizio dello studio (ad esempio, una donna che non è eterosessuale attiva diventa attiva, una donna premenchiale sperimenta il menarca) la donna deve iniziare il controllo delle nascite, come descritto sopra.

14. Una donna deve accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione assistita durante lo studio e per 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio.

15. Un uomo deve indossare un preservativo quando intraprende qualsiasi attività che consenta il passaggio dell'eiaculato ad un'altra persona durante lo studio e per 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio. Un uomo sessualmente attivo con una donna in età fertile deve accettare di utilizzare un preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida e anche la sua partner deve praticare un metodo contraccettivo altamente efficace (vale a dire, l'uso consolidato di contraccettivi orali, metodi contraccettivi ormonali iniettati o impiantati; posizionamento di un dispositivo intrauterino [IUD] o di un sistema intrauterino di rilascio dell'ormone [IUS]).

    Se il partecipante viene vasectomizzato, deve comunque utilizzare un preservativo (con o senza spermicida) per prevenire il passaggio dell'esposizione attraverso l'eiaculazione, ma la sua compagna non è tenuta a usare la contraccezione.

16. Un partecipante di sesso maschile deve accettare di non donare sperma a scopo riproduttivo durante lo studio e per un minimo di 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio.
17. Il partecipante deve essere disposto e in grado di aderire alle restrizioni sullo stile di vita specificate nel presente protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Per la coorte A (solo METex14 TKI-naïve), non è consentita una precedente terapia mirata a c-MET, che include TKI a piccole molecole, come tepotinib, capmatinib, savolitinib o crizotinib. Anche l'amivantamab precedente non è consentito.
2. Non sono ammessi pazienti il ​​cui tumore presenta altre mutazioni oncogene-driver, come mutazione EGFR, mutazione KRASG12C, fusione ALK, con precedenti terapie mirate, come osimertinib, sotorasib e altri TKI.
3. Antigene di superficie (HBsAg) positivo per l'epatite B (virus dell'epatite B [HBV]) Nota: i soggetti con una precedente storia di HBV dimostrata da anticorpi core dell'epatite B positivi sono idonei se hanno allo screening 1) un HBsAg negativo e 2) un HBV DNA (carica virale) al di sotto del limite inferiore di quantificazione, secondo i test locali. I soggetti con HBsAg positivo a causa di una recente vaccinazione sono idonei se l'HBV DNA (carica virale) è inferiore al limite inferiore di quantificazione, secondo i test locali.
4. Positivo agli anticorpi dell'epatite C (anti-HCV). Nota: sono idonei i soggetti con una precedente storia di HCV, che hanno completato il trattamento antivirale e hanno successivamente documentato un HCV RNA inferiore al limite inferiore di quantificazione per i test locali.
5. Altre malattie epatiche clinicamente attive o croniche.

6. Il partecipante è positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), con 1 o più dei seguenti:

   • Ricevere ART che potrebbe interferire con il trattamento in studio (consultare il ricercatore principale per la revisione del farmaco prima dell'arruolamento)
   • Conta CD4 <350 allo screening
   • Infezione opportunistica che definisce l'AIDS entro 6 mesi dall'inizio dello screening
   • Non accettare di iniziare la ART e di essere in ART per> 4 settimane oltre ad avere una carica virale dell'HIV <400 copie/mL alla fine del periodo di 4 settimane (per garantire che l'ART sia tollerata e l'HIV controllato).

7. Il partecipante ha una malattia cardiovascolare attiva inclusa, ma non limitata a:

   • Anamnesi di trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 1 mese prima della prima dose del farmaco in studio o di uno qualsiasi dei seguenti eventi entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio: infarto miocardico, angina instabile, ictus, attacco ischemico transitorio, malattia coronarica /bypass dell'arteria periferica, ipertensione non controllata, aritmia cardiaca clinicamente significativa o qualsiasi sindrome coronarica acuta. Trombosi clinicamente non significative, come coaguli non ostruttivi associati al catetere, embolia polmonare accidentale o asintomatica, non sono escludenti.
   • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF), definita come classe III-IV della New York Heart Association (NYHA) o ospedalizzazione per CHF (qualsiasi classe NYHA; fare riferimento all'Appendice: Criteri della New York Heart Association) entro 6 mesi dal giorno 1 dello studio.
8. Il soggetto ha una malattia intercorrente incontrollata, incluso ma non limitato a diabete scarsamente controllato, infezione in corso o attiva (ovvero, ha interrotto tutti gli antibiotici per almeno una settimana prima della prima dose del farmaco in studio), o malattia psichiatrica/situazione sociale che potrebbe limitare il rispetto dei requisiti di studio. Sono esclusi i soggetti con patologie che richiedono ossigenoterapia cronica continua.
9. Qualsiasi condizione oftalmologica clinicamente instabile (consultare il ricercatore principale per la revisione della condizione prima dell'arruolamento).
10. Il partecipante ha una storia medica attiva o passata di ILD/polmonite, inclusa ILD/polmonite indotta da farmaci o da radiazioni.
11. Eruzione cutanea immunomediata derivante da un precedente trattamento che non si è risolta prima dell'arruolamento.
12. Qualsiasi tossicità irrisolta derivante da una terapia precedente superiore al grado 1 CTCAE (ad eccezione dell'alopecia di grado 2) al momento dell'inizio del trattamento in studio.

13. Il partecipante ha tumori maligni concomitanti o precedenti diversi dalla malattia in studio. Le seguenti eccezioni richiedono la consultazione con il Medical Monitor:

    1. Cancro della vescica non muscolo invasivo (NMIBC) trattato negli ultimi 24 mesi e considerato completamente guarito. B. Cancro della pelle (non melanoma o melanoma) trattato negli ultimi 24 mesi e considerato completamente guarito. C. Cancro cervicale non invasivo trattato negli ultimi 24 mesi che è considerato completamente guarito.