Posouzení bezpečnosti perorálního lettermoviru u kojenců se symptomatickým vrozeným cytomegalovirem

Toto je jednoramenná otevřená studie fáze 1 letermoviru u novorozenců se symptomatickým vrozeným cytomegalovirem (CMV). Budou přihlášeny dvě skupiny. Skupina 1 se bude skládat ze 4 předmětů. Po zařazení do dokumentační studie a podepsání informovaného souhlasu dostanou subjekty skupiny 1 jednu dávku orálního letermoviru (den studie 0) s použitím dávkových pásem. Úplný farmakokinetický (PK) profil pak bude získán během následujících 24 hodin a krevní vzorky budou okamžitě odeslány do farmakokinetické laboratoře University of Alabama v Birminghamu (UAB) a zpracovány v reálném čase. Během = 7 dnů budou výsledky farmakokinetiky (PK) přeneseny na místo studie. Pokud je plocha pod křivkou (AUC24) = 100 000 ngxh/ml (viz poznámka pod čarou a v tabulce 1), subjekt zahájí 14denní kúru perorálního letermoviru jednou denně ve stejné dávce, jaká byla použita v den studie 0. Toto trvání léčby letermovirem bylo zvoleno na základě našeho dřívějšího pozorování v této populaci, že pacienti se symptomatickým vrozeným cytomegalovirem (CMV), kteří dosáhnou virové suprese na = 2,5 log do 14. dne léčby valganciklovirem a poté si ji udrží během následujících 4 měsíců, jsou statisticky pravděpodobnější, že se jim zlepší sluch během prvních dvou let života (22). Pokud je pozorovaná expozice letermoviru u subjektu > 100 000 ngxh/ml, bude dávka letermoviru podávaná jednou denně, která bude použita, snížena o 2,5 mg přírůstky. Perorální valganciklovir (16 mg/kg/dávka BID) bude zahájen během prvního měsíce života jako standardní péče; zahájení valgancikloviru může být současně s nebo před zahájením 14denního cyklu letermoviru (ale nezačne před získáním farmakokinetických (PK) vzorků po jednorázové dávce letermoviru v den studie 0). Je to podobné jako u intenzifikačního přístupu, který byl hodnocen při léčbě pacientů infikovaných virem lidské imunodeficience (23–25). Den, kdy 14denní kúra letermoviru začíná pro subjekty skupiny 1, bude znám jako 1. den studie. Sériové vzorky krve budou získány ve dnech studie 1, 5, 10 a 14 pro bezpečnostní chemické a hematologické laboratoře a pro virové zátěže cytomegaloviru (CMV). Virové zatížení cytomegalovirem (CMV) bude sledováno také ve dnech studie 21 a 42, aby se vyhodnotil rebound fenomén u cytomegaloviru (CMV) po ukončení léčby letermovirem v den studie. Úplné farmakokinetické (PK) profily letermoviru i gancikloviru budou získány 10. den studie. Kromě toho bude ve dnech studie 1, 5 a 14 odebírán řídký odběr vzorků farmakokinetiky (PK). Nežádoucí účinky budou hodnoceny při každé studijní návštěvě během léčby a ve dnech studie 21 a 42 (4 týdny po poslední dávce studovaného léku). Subjekty pak budou pokračovat v perorálním valgancikloviru jako rutinní klinické péči, aby dokončily předpokládanou 6měsíční celkovou léčbu. Po zařazení 4 subjektů do skupiny 1 zhodnotí Výbor pro monitorování bezpečnosti (SMC) všechna bezpečnostní a farmakokinetická data. Pokud nebudou splněna žádná pravidla pro zastavení a nebudou identifikovány žádné další bezpečnostní problémy, budou do skupiny 2 zařazeni další subjekty. Subjekty ve skupině 2 zahájí 14denní kúru perorálního letermoviru jednou denně s použitím dávkových pásem uvedených v tabulce 1 ve stejnou dobu, kdy je jako standardní péče zahájena perorální léčba valganciklovirem (16 mg/kg/dávka BID); zahájení valgancikloviru může být současně s nebo před zahájením 14denní kúry letermovirem. Pokud je medián pozorovaných expozic letermoviru u subjektů ve skupině 1 pod 34 400 ngxh/ml (nebo nad 100 000 ngxh/ml), pak subjekty zařazené do skupiny 2 dostanou jednou denně perorálně letermovir v dávce, která byla upravena směrem nahoru ( nebo dolů) po 2,5 mg přírůstcích. Den, kdy začne 14denní kúra letermoviru pro skupinu 2, bude znám jako 1. den studie. Sériové vzorky krve budou získány ve dnech studie 1, 5, 10 a 14 pro bezpečnostní chemické a hematologické laboratoře a pro virové zátěže cytomegaloviru (CMV). Virové zatížení cytomegalovirem (CMV) bude sledováno také ve dnech studie 21 a 42, aby se vyhodnotil rebound fenomén u cytomegaloviru (CMV) po ukončení léčby letermovirem v den studie. Úplné farmakokinetické (PK) profily letermoviru i gancikloviru budou získány 10. den studie. Kromě toho bude ve dnech studie 1, 5 a 14 odebírán řídký odběr vzorků farmakokinetiky (PK). Nežádoucí účinky budou hodnoceny při každé studijní návštěvě během léčby a ve dnech studie 21 a 42 (4 týdny po poslední dávce studovaného léku). Subjekty pak budou pokračovat v perorálním valgancikloviru jako rutinní klinické péči, aby dokončily předpokládanou 6měsíční celkovou léčbu. Primárním cílem je stanovit systémovou expozici (AUC24) letermoviru po podání perorálních granulí letermoviru u kojenců se symptomatickým vrozeným CMV onemocněním. vedlejší cíle jsou 1.) Stanovení dalších farmakokinetických parametrů letermoviru po podání perorálního granulátu letermoviru u kojenců se symptomatickým vrozeným CMV onemocněním; 2.) Vyhodnotit bezpečnost letermovirových perorálních granulí u kojenců.