Una valutazione della sicurezza del letermovir orale nei neonati con citomegalovirus congenito sintomatico

Si tratta di uno studio di Fase 1 in aperto, a braccio singolo, su letermovir nei neonati con malattia sintomatica da citomegalovirus congenito (CMV). I gruppi iscritti saranno due. Il gruppo 1 sarà composto da 4 soggetti. Dopo l'inclusione della documentazione nello studio e la firma del consenso informato, i soggetti del Gruppo 1 riceveranno una dose di letermovir orale (giorno 0 dello studio), utilizzando le fasce di dose. Nelle prossime 24 ore verrà quindi ottenuto un profilo farmacocinetico (PK) completo e i campioni di sangue verranno spediti immediatamente al laboratorio di farmacocinetica dell'Università dell'Alabama a Birmingham (UAB) ed elaborati in tempo reale. Entro = 7 giorni, i risultati di farmacocinetica (PK) verranno trasmessi al centro di studio. Se l'area sotto la curva (AUC24) è = 100.000 ngxhr/ml (vedere nota a nella Tabella 1), il soggetto inizierà un ciclo di 14 giorni con letermovir orale una volta al giorno alla stessa dose utilizzata il giorno 0 dello studio. Questa durata della terapia con letermovir è stata scelta sulla base della nostra precedente osservazione in questa popolazione secondo cui i pazienti con malattia sintomatica da citomegalovirus congenito (CMV) che raggiungono una soppressione virale pari a = 2,5 log entro il giorno 14 della terapia con valganciclovir e poi la mantengono nei successivi 4 mesi sono statisticamente hanno maggiori probabilità di aver migliorato l'udito nei primi due anni di vita (22). Se l'esposizione a letermovir osservata nel soggetto è > 100.000 ngxhr/mL, la dose di letermovir orale una volta al giorno che verrà utilizzata sarà ridotta con incrementi di 2,5 mg. Il valganciclovir orale (16 mg/kg/dose BID) inizierà entro il primo mese di vita, come standard di cura; l’inizio del trattamento con valganciclovir può essere concomitante o precedente all’inizio del ciclo di 14 giorni di letermovir (ma non inizierà prima di aver ottenuto i campioni di farmacocinetica (PK) dopo la dose singola di letermovir il giorno 0 dello studio). Questo è simile all'approccio di intensificazione che è stato valutato nella gestione dei pazienti infetti dal virus dell'immunodeficienza umana (23-25). Il giorno in cui inizia il ciclo di 14 giorni di letermovir per i soggetti del Gruppo 1 sarà noto come Giorno di studio 1. Verranno ottenuti campioni di sangue seriali nei giorni di studio 1, 5, 10 e 14 per i laboratori di chimica di sicurezza ed ematologia e per le cariche virali del citomegalovirus (CMV). Anche la carica virale del citomegalovirus (CMV) sarà monitorata nei giorni 21 e 42 dello studio per valutare il rimbalzo del citomegalovirus (CMV) dopo la cessazione del trattamento con letermovir il giorno 14 dello studio. Anche le cariche virali della saliva e delle urine saranno monitorate in questi momenti. I profili farmacocinetici (PK) completi sia per letermovir che per ganciclovir saranno ottenuti il ​​giorno 10 dello studio. Inoltre, nei giorni di studio 1, 5 e 14 verranno ottenuti campioni sparsi di farmacocinetica (PK). Gli eventi avversi saranno valutati ad ogni visita di studio durante il trattamento e ai Giorni di Studio 21 e 42 (4 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio). I soggetti continueranno quindi il trattamento con valganciclovir orale come cura clinica di routine per completare una durata prevista di 6 mesi di terapia totale. Dopo l'arruolamento dei 4 soggetti nel Gruppo 1, il Comitato di monitoraggio della sicurezza (SMC) esaminerà tutti i dati di sicurezza e farmacocinetica. Se non vengono soddisfatte le regole di interruzione e non vengono identificati altri problemi di sicurezza, ulteriori soggetti verranno arruolati nel Gruppo 2. I soggetti del Gruppo 2 inizieranno un ciclo di 14 giorni di letermovir orale una volta al giorno, utilizzando le fasce di dosaggio elencate nella Tabella 1. , contemporaneamente all'inizio della terapia standard con valganciclovir orale (16 mg/kg/dose BID); l’inizio del trattamento con valganciclovir può essere concomitante o precedente all’inizio del ciclo di 14 giorni con letermovir. Se la mediana delle esposizioni a letermovir osservate dei soggetti del Gruppo 1 è inferiore a 34.400 ngxora/ml (o superiore a 100.000 ngxora/ml), allora i soggetti arruolati nel Gruppo 2 riceveranno letermovir orale una volta al giorno a una dose che è stata aggiustata verso l'alto ( o verso il basso) con incrementi di 2,5 mg. Il giorno in cui inizia il ciclo di 14 giorni di letermovir per il Gruppo 2 sarà noto come Giorno di studio 1. Verranno ottenuti campioni di sangue seriali nei giorni di studio 1, 5, 10 e 14 per i laboratori di chimica di sicurezza ed ematologia e per le cariche virali del citomegalovirus (CMV). Anche la carica virale del citomegalovirus (CMV) sarà monitorata nei giorni 21 e 42 dello studio per valutare il rimbalzo del citomegalovirus (CMV) dopo la cessazione del trattamento con letermovir il giorno 14 dello studio. Anche le cariche virali della saliva e delle urine saranno monitorate in questi momenti. I profili farmacocinetici (PK) completi sia per letermovir che per ganciclovir saranno ottenuti il ​​giorno 10 dello studio. Inoltre, nei giorni di studio 1, 5 e 14 verranno ottenuti campioni sparsi di farmacocinetica (PK). Gli eventi avversi saranno valutati ad ogni visita di studio durante il trattamento e ai Giorni di Studio 21 e 42 (4 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio). I soggetti continueranno quindi il trattamento con valganciclovir orale come cura clinica di routine per completare una durata prevista di 6 mesi di terapia totale. L'obiettivo primario è determinare l'esposizione sistemica (AUC24) di letermovir in seguito alla somministrazione di letermovir granulato orale in neonati con malattia da CMV congenita sintomatica. gli obiettivi secondari sono 1.) Determinare gli altri parametri farmacocinetici di letermovir dopo la somministrazione di granuli di letermovir orale in neonati con malattia da CMV congenita sintomatica; 2.) Valutare la sicurezza di letermovir granulato orale nei neonati.