Une évaluation de l'innocuité du letermovir oral chez les nourrissons atteints de cytomégalovirus congénital symptomatique

Il s'agit d'une étude ouverte de phase 1 à un seul bras sur le letermovir chez les nouveau-nés atteints d'une maladie congénitale symptomatique à cytomégalovirus (CMV). Il y aura deux groupes inscrits. Le groupe 1 sera composé de 4 matières. Après l'inclusion de l'étude documentaire et la signature du consentement éclairé, les sujets du groupe 1 recevront une dose de letermovir oral (jour d'étude 0), en utilisant les tranches de dose. Un profil pharmacocinétique (PK) complet sera ensuite obtenu au cours des prochaines 24 heures, et les échantillons de sang seront immédiatement expédiés au laboratoire pharmacocinétique de l'Université d'Alabama à Birmingham (UAB) et traités en temps réel. Dans un délai de = 7 jours, les résultats pharmacocinétiques (PK) seront transmis au site d'étude. Si l'aire sous la courbe (ASC24) est = 100 000 ngxhr/mL (voir la note de bas de page a dans le tableau 1), le sujet débutera un traitement de 14 jours par letermovir oral une fois par jour à la même dose que celle utilisée le jour 0 de l'étude. Cette durée de traitement par letermovir a été sélectionnée sur la base de notre observation antérieure dans cette population selon laquelle les patients atteints d'une maladie congénitale symptomatique à cytomégalovirus (CMV) qui atteignent une suppression virale à = 2,5 log au jour 14 du traitement par valganciclovir et qui la maintiennent ensuite au cours des 4 mois suivants sont statistiquement plus susceptibles d’avoir une audition améliorée au cours des deux premières années de vie (22). Si l'exposition observée du sujet au letermovir est > 100 000 ngxhr/mL, la dose orale uniquotidienne de letermovir qui sera utilisée sera ajustée par incréments de 2,5 mg. Le valganciclovir oral (16 mg/kg/dose deux fois par jour) débutera au cours du premier mois de vie, comme norme de soins ; l'initiation du valganciclovir peut être concomitante ou avant le début du traitement de 14 jours par letermovir (mais ne commencera pas avant l'obtention des échantillons de pharmacocinétique (PK) après la dose unique de letermovir le jour 0 de l'étude). Cette approche est similaire à l'approche d'intensification qui a été évaluée dans la prise en charge des patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (23-25). Le jour où commence le traitement de 14 jours par letermovir pour les sujets du groupe 1 sera connu sous le nom de jour d'étude 1. Des échantillons de sang en série seront obtenus les jours d'étude 1, 5, 10 et 14 pour les laboratoires de chimie et d'hématologie de sécurité et pour les charges virales à cytomégalovirus (CMV). La charge virale du cytomégalovirus (CMV) sera également suivie les jours d'étude 21 et 42 pour évaluer le rebond du cytomégalovirus (CMV) après l'arrêt du traitement par letermovir le jour d'étude 14. Les charges virales salivaires et urinaires seront également suivies à ces moments-là. Les profils pharmacocinétiques (PK) complets pour le letermovir et le ganciclovir seront obtenus le jour 10 de l'étude. De plus, un échantillonnage pharmacocinétique (PK) clairsemé sera obtenu les jours d'étude 1, 5 et 14. Les événements indésirables seront évalués à chaque visite d'étude pendant le traitement et aux jours d'étude 21 et 42 (4 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude). Les sujets continueront ensuite à prendre du valganciclovir oral comme soins cliniques de routine pour terminer une durée prévue de 6 mois de traitement total. Après l'inscription des 4 sujets dans le groupe 1, le comité de surveillance de la sécurité (SMC) examinera toutes les données de sécurité et pharmacocinétiques. Si aucune règle d'arrêt n'est respectée et qu'aucun autre problème de sécurité n'est identifié, alors des sujets supplémentaires seront inscrits dans le groupe 2. Les sujets du groupe 2 commenceront un traitement de 14 jours par letermovir oral une fois par jour, en utilisant les tranches de dose répertoriées dans le tableau 1. , en même temps que le valganciclovir oral (16 mg/kg/dose deux fois par jour) est instauré comme traitement standard ; l'initiation du valganciclovir peut être concomitante ou antérieure à l'initiation du traitement de 14 jours par letermovir. Si la médiane des expositions observées au letermovir chez les sujets du groupe 1 est inférieure à 34 400 ngxhr/mL (ou supérieure à 100 000 ngxhr/mL), alors les sujets inscrits dans le groupe 2 recevront du letermovir oral une fois par jour à une dose qui a été ajustée à la hausse ( ou vers le bas) par incréments de 2,5 mg. Le jour où commence le traitement de 14 jours par letermovir pour le groupe 2 sera connu sous le nom de jour d'étude 1. Des échantillons de sang en série seront obtenus les jours d'étude 1, 5, 10 et 14 pour les laboratoires de chimie et d'hématologie de sécurité et pour les charges virales à cytomégalovirus (CMV). La charge virale du cytomégalovirus (CMV) sera également suivie les jours d'étude 21 et 42 pour évaluer le rebond du cytomégalovirus (CMV) après l'arrêt du traitement par letermovir le jour d'étude 14. Les charges virales salivaires et urinaires seront également suivies à ces moments-là. Les profils pharmacocinétiques (PK) complets pour le letermovir et le ganciclovir seront obtenus le jour 10 de l'étude. De plus, un échantillonnage pharmacocinétique (PK) clairsemé sera obtenu les jours d'étude 1, 5 et 14. Les événements indésirables seront évalués à chaque visite d'étude pendant le traitement et aux jours d'étude 21 et 42 (4 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude). Les sujets continueront ensuite à prendre du valganciclovir oral comme soins cliniques de routine pour terminer une durée prévue de 6 mois de traitement total. L'objectif principal est de déterminer l'exposition systémique (ASC24) du letermovir après l'administration de granulés de letermovir par voie orale chez les nourrissons atteints d'une maladie congénitale symptomatique à CMV. les objectifs secondaires sont 1.) Déterminer les autres paramètres pharmacocinétiques du letermovir après l'administration de granules de letermovir par voie orale chez les nourrissons atteints d'une maladie congénitale symptomatique à CMV ; 2.) Évaluer l'innocuité des granulés oraux de letermovir chez les nourrissons.