Ocena bezpieczeństwa doustnego letermowiru u niemowląt z objawowym wrodzonym wirusem cytomegalii

Jest to jednoramienne, otwarte badanie fazy I dotyczące stosowania letermowiru u noworodków z objawową wrodzoną chorobą cytomegalii (CMV). Zgłoszone zostaną dwie grupy. Grupa 1 będzie składać się z 4 przedmiotów. Po włączeniu dokumentacji do badania i podpisaniu świadomej zgody uczestnicy Grupy 1 otrzymają jedną dawkę doustnego letermowiru (dzień badania 0), stosując zakresy dawek. Następnie w ciągu następnych 24 godzin uzyskany zostanie pełny profil farmakokinetyczny (PK), a próbki krwi zostaną natychmiast wysłane do Laboratorium Farmakokinetycznego Uniwersytetu Alabama w Birmingham (UAB) i przetworzone w czasie rzeczywistym. W ciągu = 7 dni wyniki farmakokinetyki (PK) zostaną przekazane do ośrodka badawczego. Jeżeli pole pod krzywą (AUC24) wynosi = 100 000 ngxhr/ml (patrz przypis a w Tabeli 1), pacjent rozpocznie 14-dniowy cykl doustnego stosowania letermowiru raz na dobę w tej samej dawce, jaką zastosowano w dniu badania 0. Czas trwania leczenia letermowirem wybrano na podstawie naszych wcześniejszych obserwacji w tej populacji, że pacjenci z objawową wrodzoną chorobą cytomegalii (CMV), którzy osiągnęli supresję wirusa do = 2,5 log w 14. dniu leczenia walgancyklowirem, a następnie utrzymywali ją przez następne 4 miesiące, byli statystycznie częściej mają lepszy słuch w ciągu pierwszych dwóch lat życia (22). Jeżeli obserwowana ekspozycja pacjenta na letermowir wynosi > 100 000 ngxhr/ml, doustna dawka letermowiru stosowana raz na dobę będzie zmniejszana o 2,5 mg. Podawanie walgancyklowiru doustnie (16 mg/kg/dawkę dwa razy na dobę) będzie rozpoczynane w pierwszym miesiącu życia, jako leczenie standardowe. Rozpoczęcie podawania walgancyklowiru może nastąpić jednocześnie z lub przed rozpoczęciem 14-dniowego cyklu leczenia letermowirem (ale nie rozpocznie się przed uzyskaniem próbek farmakokinetycznych (PK) po podaniu pojedynczej dawki letermowiru w dniu 0 badania). Jest to podobne do podejścia intensyfikacyjnego, które zostało ocenione w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (23-25). Dzień, w którym rozpoczyna się 14-dniowy cykl leczenia letermowirem u pacjentów z Grupy 1, będzie nazywany dniem badania 1. W dniach 1, 5, 10 i 14 badania zostaną pobrane seryjne próbki krwi do laboratoriów zajmujących się chemią bezpieczeństwa i hematologią oraz do badania wiremii wirusa cytomegalii (CMV). Miano wirusa cytomegalii (CMV) będzie również oznaczane w 21. i 42. dniu badania w celu oceny nawrotu wirusa cytomegalii (CMV) po zaprzestaniu leczenia letermowirem w 14. dniu badania. W tym punkcie czasowym będzie również monitorowana miano wirusa w ślinie i moczu. Pełne profile farmakokinetyki (PK) zarówno letermowiru, jak i gancyklowiru zostaną uzyskane w 10. dniu badania. Ponadto w dniach 1, 5 i 14 badania zostaną pobrane rzadkie próbki farmakokinetyczne (PK). Zdarzenia niepożądane będą oceniane podczas każdej wizyty studyjnej w trakcie leczenia oraz w 21. i 42. dniu badania (4 tygodnie po ostatniej dawce badanego leku). Następnie pacjenci będą kontynuować doustny walgancyklowir w ramach rutynowej opieki klinicznej, aby ukończyć przewidywany 6-miesięczny czas trwania całkowitego leczenia. Po włączeniu 4 pacjentów do Grupy 1 Komitet Monitorujący Bezpieczeństwo (SMC) dokona przeglądu wszystkich danych dotyczących bezpieczeństwa i farmakokinetyki. Jeżeli nie zostaną spełnione żadne zasady dotyczące wstrzymania leczenia i nie zostaną stwierdzone żadne inne zagrożenia dotyczące bezpieczeństwa, do Grupy 2 zostaną włączeni kolejni pacjenci. Pacjenci z Grupy 2 rozpoczną 14-dniowy cykl doustnego letermowiru podawanego raz na dobę, stosując zakresy dawek wymienione w Tabeli 1 w tym samym czasie rozpoczyna się leczenie doustne walgancyklowirem (16 mg/kg/dawkę BID) jako leczenie standardowe; Rozpoczęcie leczenia walgancyklowirem może nastąpić jednocześnie lub przed rozpoczęciem 14-dniowego cyklu leczenia letermowirem. Jeśli mediana obserwowanej ekspozycji na letermowir u pacjentów w Grupie 1 wynosi poniżej 34 400 ngxhr/ml (lub powyżej 100 000 ngxhr/ml), wówczas pacjenci włączeni do Grupy 2 będą otrzymywać doustnie letermowir raz na dobę w dawce skorygowanej w górę ( lub w dół) w przyrostach co 2,5 mg. Dzień, w którym rozpoczyna się 14-dniowy cykl leczenia letermowirem w przypadku Grupy 2, będzie nazywany dniem badania 1. W dniach 1, 5, 10 i 14 badania zostaną pobrane seryjne próbki krwi do laboratoriów zajmujących się chemią bezpieczeństwa i hematologią oraz do badania wiremii wirusa cytomegalii (CMV). Miano wirusa cytomegalii (CMV) będzie również oznaczane w 21. i 42. dniu badania w celu oceny nawrotu wirusa cytomegalii (CMV) po zaprzestaniu leczenia letermowirem w 14. dniu badania. W tym punkcie czasowym będzie również monitorowana miano wirusa w ślinie i moczu. Pełne profile farmakokinetyki (PK) zarówno letermowiru, jak i gancyklowiru zostaną uzyskane w 10. dniu badania. Ponadto w dniach 1, 5 i 14 badania zostaną pobrane rzadkie próbki farmakokinetyczne (PK). Zdarzenia niepożądane będą oceniane podczas każdej wizyty studyjnej w trakcie leczenia oraz w 21. i 42. dniu badania (4 tygodnie po ostatniej dawce badanego leku). Następnie pacjenci będą kontynuować doustny walgancyklowir w ramach rutynowej opieki klinicznej, aby ukończyć przewidywany 6-miesięczny czas trwania całkowitego leczenia. Głównym celem jest określenie ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC24) na letermowir po podaniu doustnym granulatu letermowiru niemowlętom z objawową wrodzoną chorobą CMV. cele drugorzędne to 1.) W celu określenia innych parametrów farmakokinetycznych letermowiru po podaniu doustnym granulatu letermowiru niemowlętom z objawową wrodzoną chorobą CMV; 2.) Ocena bezpieczeństwa doustnego granulatu letermowiru u niemowląt.