Eine Sicherheitsbewertung von oralem Letermovir bei Säuglingen mit symptomatischem angeborenem Zytomegalievirus

Dies ist eine einarmige offene Phase-1-Studie zu Letermovir bei Neugeborenen mit symptomatischer angeborener Zytomegalievirus-Erkrankung (CMV). Es werden zwei Gruppen angemeldet sein. Gruppe 1 besteht aus 4 Probanden. Nach Einschluss der Dokumentationsstudie und Unterzeichnung der Einverständniserklärung erhalten Probanden der Gruppe 1 eine Dosis orales Letermovir (Studientag 0) unter Verwendung der Dosisbänder. Anschließend wird in den nächsten 24 Stunden ein vollständiges Pharmakokinetikprofil (PK) erstellt und die Blutproben werden sofort an das Pharmakokinetiklabor der University of Alabama at Birmingham (UAB) geschickt und in Echtzeit verarbeitet. Innerhalb von = 7 Tagen werden die Ergebnisse der Pharmakokinetik (PK) an das Studienzentrum übermittelt. Wenn die Fläche unter der Kurve (AUC24) = 100.000 ngxhr/ml beträgt (siehe Fußnote a in Tabelle 1), beginnt der Proband mit einer 14-tägigen Behandlung mit einmal täglich oralem Letermovir in der gleichen Dosis wie am Studientag 0. Diese Dauer der Letermovir-Therapie wurde auf der Grundlage unserer früheren Beobachtung in dieser Population ausgewählt, dass Patienten mit symptomatischer angeborener Zytomegalievirus-Erkrankung (CMV), die bis zum 14. Tag der Valganciclovir-Therapie eine Virussuppression von = 2,5 log erreichen und diese dann über die nächsten 4 Monate beibehalten, statistisch gesehen immun sind Es ist wahrscheinlicher, dass sich das Hörvermögen in den ersten beiden Lebensjahren verbessert (22). Wenn die beobachtete Letermovir-Exposition des Probanden > 100.000 ngxhr/ml beträgt, wird die einmal tägliche orale Letermovir-Dosis, die angewendet wird, in Schritten von 2,5 mg nach unten angepasst. Die orale Verabreichung von Valganciclovir (16 mg/kg/Dosis 2-mal täglich) erfolgt als Standardbehandlung innerhalb des ersten Lebensmonats; Die Einleitung der Valganciclovir-Therapie kann gleichzeitig mit oder vor der Einleitung der 14-tägigen Behandlung mit Letermovir erfolgen (beginnt jedoch nicht vor der Entnahme der Pharmakokinetik-Proben (PK) nach der Einzeldosis Letermovir am Studientag 0). Dies ähnelt dem Intensivierungsansatz, der bei der Behandlung von Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus infiziert sind, evaluiert wurde (23-25). Der Tag, an dem die 14-tägige Behandlung mit Letermovir für Probanden der Gruppe 1 beginnt, wird als Studientag 1 bezeichnet. An den Studientagen 1, 5, 10 und 14 werden serielle Blutproben für Sicherheitschemie- und Hämatologielabore sowie für die Viruslast des Cytomegalovirus (CMV) entnommen. Die Viruslast des Cytomegalovirus (CMV) wird ebenfalls an den Studientagen 21 und 42 verfolgt, um einen Wiederanstieg des Cytomegalovirus (CMV) nach Beendigung der Letermovir-Behandlung am Studientag 14 zu beurteilen. Zu diesem Zeitpunkt werden auch die Viruslasten im Speichel und Urin verfolgt. Vollständige Pharmakokinetikprofile (PK) für Letermovir und Ganciclovir werden am 10. Studientag erstellt. Darüber hinaus werden an den Studientagen 1, 5 und 14 spärliche Proben zur Pharmakokinetik (PK) entnommen. Unerwünschte Ereignisse werden bei jedem Studienbesuch während der Behandlung sowie an den Studientagen 21 und 42 (4 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments) beurteilt. Anschließend erhalten die Probanden weiterhin orales Valganciclovir als routinemäßige klinische Behandlung, um die voraussichtliche Dauer der Gesamttherapie von 6 Monaten abzuschließen. Nach der Einschreibung der 4 Probanden in Gruppe 1 überprüft das Safety Monitoring Committee (SMC) alle Sicherheits- und Pharmakokinetikdaten. Wenn keine Halteregeln eingehalten werden und keine anderen Sicherheitsbedenken festgestellt werden, werden weitere Probanden in Gruppe 2 aufgenommen. Probanden in Gruppe 2 beginnen mit einer 14-tägigen Behandlung mit einmal täglich oralem Letermovir unter Verwendung der in Tabelle 1 aufgeführten Dosisbereiche , gleichzeitig mit der Einführung von oralem Valganciclovir (16 mg/kg/Dosis 2-mal täglich) als Standardbehandlung; Die Behandlung mit Valganciclovir kann gleichzeitig mit oder vor Beginn der 14-tägigen Behandlung mit Letermovir erfolgen. Wenn der Median der beobachteten Letermovir-Expositionen von Probanden in Gruppe 1 unter 34.400 ngxhr/ml (oder über 100.000 ngxhr/ml) liegt, erhalten die in Gruppe 2 aufgenommenen Probanden einmal täglich orales Letermovir in einer nach oben angepassten Dosis ( oder nach unten) in 2,5-mg-Schritten. Der Tag, an dem die 14-tägige Behandlung mit Letermovir für Gruppe 2 beginnt, wird als Studientag 1 bezeichnet. An den Studientagen 1, 5, 10 und 14 werden serielle Blutproben für Sicherheitschemie- und Hämatologielabore sowie für die Viruslast des Cytomegalovirus (CMV) entnommen. Die Viruslast des Cytomegalovirus (CMV) wird ebenfalls an den Studientagen 21 und 42 verfolgt, um einen Wiederanstieg des Cytomegalovirus (CMV) nach Beendigung der Letermovir-Behandlung am Studientag 14 zu beurteilen. Zu diesem Zeitpunkt werden auch die Viruslasten im Speichel und Urin verfolgt. Vollständige Pharmakokinetikprofile (PK) für Letermovir und Ganciclovir werden am 10. Studientag erstellt. Darüber hinaus werden an den Studientagen 1, 5 und 14 spärliche Proben zur Pharmakokinetik (PK) entnommen. Unerwünschte Ereignisse werden bei jedem Studienbesuch während der Behandlung sowie an den Studientagen 21 und 42 (4 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments) beurteilt. Anschließend erhalten die Probanden weiterhin orales Valganciclovir als routinemäßige klinische Behandlung, um die voraussichtliche Dauer der Gesamttherapie von 6 Monaten abzuschließen. Das Hauptziel besteht darin, die systemische Exposition (AUC24) von Letermovir nach Verabreichung von oralem Letermovir-Granulat bei Säuglingen mit symptomatischer angeborener CMV-Erkrankung zu bestimmen. Die sekundären Ziele sind 1.) Bestimmung der anderen pharmakokinetischen Parameter von Letermovir nach Verabreichung von oralem Letermovir-Granulat bei Säuglingen mit symptomatischer angeborener CMV-Erkrankung; 2.) Bewertung der Sicherheit von Letermovir-Granulat zum Einnehmen bei Säuglingen.