Оценка безопасности перорального применения Летермовира у младенцев с симптоматическим врожденным цитомегаловирусом

Это одногрупповое открытое исследование фазы 1 применения литермовира у новорожденных с симптомами врожденного цитомегаловирусного заболевания (ЦМВ). Будет зарегистрировано две группы. Группа 1 будет состоять из 4 предметов. После включения документации в исследование и подписания информированного согласия субъекты группы 1 получат одну дозу литермовира перорально (0-й день исследования), используя диапазоны доз. Полный профиль фармакокинетики (ФК) будет получен в течение следующих 24 часов, а образцы крови будут немедленно отправлены в фармакокинетическую лабораторию Университета Алабамы в Бирмингеме (UAB) и обработаны в режиме реального времени. В течение = 7 дней результаты фармакокинетики (ФК) будут переданы в исследовательский центр. Если площадь под кривой (AUC24) = 100 000 нгхч/мл (см. сноску а в таблице 1), субъекту следует начать 14-дневный курс перорального приема литермовира один раз в день в той же дозе, которая использовалась в день исследования 0. Такая продолжительность терапии литермовиром была выбрана на основе наших более ранних наблюдений в этой популяции, что пациенты с симптоматическим врожденным цитомегаловирусным заболеванием (ЦМВ), которые достигают подавления вируса до = 2,5 log к 14 дню терапии валганцикловиром и затем поддерживают его в течение следующих 4 месяцев, статистически являются с большей вероятностью улучшат слух в течение первых двух лет жизни (22). Если наблюдаемое воздействие летермовира на субъекта составляет > 100 000 нгхч/мл, доза летермовира для перорального приема один раз в день будет уменьшена с шагом 2,5 мг. Пероральный прием валганцикловира (16 мг/кг/доза два раза в день) начинается в течение первого месяца жизни в качестве стандартного лечения; начало приема валганцикловира может быть одновременно или до начала 14-дневного курса литермовира (но не должно начинаться до получения образцов фармакокинетики (ФК) после однократного приема литермовира в день исследования 0). Это похоже на подход интенсификации, который был оценен при лечении пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (23-25). День начала 14-дневного курса летермовира для субъектов группы 1 будет известен как день исследования 1. Серийные образцы крови будут получены в 1, 5, 10 и 14 дни исследования для лабораторий безопасности и гематологии, а также для определения вирусной нагрузки цитомегаловируса (ЦМВ). Вирусная нагрузка цитомегаловируса (ЦМВ) будет также отслеживаться на 21-й и 42-й дни исследования для оценки восстановления цитомегаловируса (ЦМВ) после прекращения лечения летермовиром на 14-й день исследования. В этот момент также будут отслеживаться вирусные нагрузки в слюне и моче. Полные профили фармакокинетики (ФК) как для летермовира, так и для ганцикловира будут получены на 10-й день исследования. Кроме того, в 1, 5 и 14 дни исследования будут получены разреженные образцы фармакокинетики (ФК). Нежелательные явления будут оцениваться при каждом исследовательском визите во время лечения, а также в дни исследования 21 и 42 (через 4 недели после последней дозы исследуемого препарата). Затем субъекты продолжат пероральный прием валганцикловира в качестве обычного клинического лечения для завершения ожидаемого 6-месячного курса общей терапии. После включения 4 субъектов в группу 1 Комитет по мониторингу безопасности (SMC) рассмотрит все данные по безопасности и фармакокинетике. Если не соблюдаются правила остановки и не выявлено никаких других проблем безопасности, то в группу 2 будут включены дополнительные субъекты. Субъекты из группы 2 начнут 14-дневный курс перорального приема литермовира один раз в день, используя диапазоны доз, указанные в Таблице 1. одновременно с этим в качестве стандартного лечения начинают прием валганцикловира перорально (16 мг/кг/доза два раза в день); Начало применения валганцикловира может быть одновременно или до начала 14-дневного курса летермовира. Если медиана наблюдаемого воздействия летермовира у субъектов в группе 1 ниже 34 400 нгхч/мл (или выше 100 000 нгхч/мл), то субъекты, включенные в группу 2, будут получать пероральный литермовир один раз в день в дозе, которая была скорректирована в сторону увеличения ( или меньше) с шагом 2,5 мг. День начала 14-дневного курса летермовира для группы 2 будет известен как день исследования 1. Серийные образцы крови будут получены в 1, 5, 10 и 14 дни исследования для лабораторий безопасности и гематологии, а также для определения вирусной нагрузки цитомегаловируса (ЦМВ). Вирусная нагрузка цитомегаловируса (ЦМВ) будет также отслеживаться на 21-й и 42-й дни исследования для оценки восстановления цитомегаловируса (ЦМВ) после прекращения лечения летермовиром на 14-й день исследования. В этот момент также будут отслеживаться вирусные нагрузки в слюне и моче. Полные профили фармакокинетики (ФК) как для летермовира, так и для ганцикловира будут получены на 10-й день исследования. Кроме того, в 1, 5 и 14 дни исследования будут получены разреженные образцы фармакокинетики (ФК). Нежелательные явления будут оцениваться при каждом исследовательском визите во время лечения, а также в дни исследования 21 и 42 (через 4 недели после последней дозы исследуемого препарата). Затем субъекты продолжат пероральный прием валганцикловира в качестве обычного клинического лечения для завершения ожидаемого 6-месячного курса общей терапии. Основная цель — определить системную экспозицию (AUC24) литермовира после перорального применения гранул летермовира у младенцев с симптомами врожденной ЦМВ-инфекции. второстепенные цели: 1.) Определить другие фармакокинетические параметры литермовира после перорального применения гранул летермовира у детей грудного возраста с симптомами врожденной цитомегаловирусной инфекции; 2.) Оценить безопасность пероральных гранул литермовира у детей грудного возраста.