Uma avaliação de segurança do letermovir oral em bebês com citomegalovírus congênito sintomático

Este é um estudo aberto de fase 1 de braço único de letermovir em neonatos com doença congênita sintomática por citomegalovírus (CMV). Serão dois grupos inscritos. O Grupo 1 será composto por 4 sujeitos. Após a inclusão do estudo de documentação e assinatura do consentimento informado, os indivíduos do Grupo 1 receberão uma dose de letermovir oral (Dia de Estudo 0), usando as faixas de dose. Um perfil farmacocinético completo (PK) será então obtido nas próximas 24 horas, e as amostras de sangue serão enviadas imediatamente para o Laboratório Farmacocinético da Universidade do Alabama em Birmingham (UAB) e processadas em tempo real. Dentro de = 7 dias, os resultados da farmacocinética (PK) serão transmitidos ao local do estudo. Se a área sob a curva (AUC24) for = 100.000 ngxhr/mL (ver nota de rodapé a na Tabela 1), o sujeito iniciará um curso de 14 dias de letermovir oral uma vez ao dia na mesma dose utilizada no Dia de Estudo 0. Esta duração da terapia com letermovir foi selecionada com base em nossa observação anterior nesta população de que pacientes com doença congênita sintomática por citomegalovírus (CMV) que alcançam supressão viral para = 2,5 log no dia 14 da terapia com valganciclovir e depois a mantêm durante os próximos 4 meses são estatisticamente maior probabilidade de ter melhor audição nos primeiros dois anos de vida (22). Se a exposição observada ao letermovir do indivíduo for > 100.000 ngxhr/mL, a dose oral de letermovir uma vez ao dia que será usada será ajustada em incrementos de 2,5 mg. O valganciclovir oral (16 mg/kg/dose BID) começará no primeiro mês de vida, como tratamento padrão; o início do valganciclovir pode ser concomitante ou antes do início do curso de 14 dias de letermovir (mas não será iniciado antes da obtenção das amostras farmacocinéticas (PK) após a dose única de letermovir no Dia de Estudo 0). Isto é semelhante à abordagem de intensificação que foi avaliada no tratamento de pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (23-25). O dia em que o curso de 14 dias de letermovir começar para os indivíduos do Grupo 1 será conhecido como Dia de Estudo 1. Amostras de sangue em série serão obtidas nos Dias de Estudo 1, 5, 10 e 14 para laboratórios de química e hematologia de segurança e para cargas virais de citomegalovírus (CMV). A carga viral do citomegalovírus (CMV) também será acompanhada nos Dias de Estudo 21 e 42 para avaliar a recuperação do Citomegalovírus (CMV) após a interrupção do tratamento com letermovir no Dia de Estudo 14. As cargas virais na saliva e na urina também serão acompanhadas neste momento. Perfis farmacocinéticos (PK) completos para letermovir e ganciclovir serão obtidos no Dia de Estudo 10. Além disso, amostras esparsas de farmacocinética (PK) serão obtidas nos Dias de Estudo 1, 5 e 14. Os eventos adversos serão avaliados em cada visita do estudo durante o tratamento e nos Dias de Estudo 21 e 42 (4 semanas após a última dose do medicamento do estudo). Os indivíduos então continuarão com valganciclovir oral como cuidados clínicos de rotina para completar uma duração prevista de 6 meses da terapia total. Após a inscrição dos 4 indivíduos no Grupo 1, o Comitê de Monitoramento de Segurança (SMC) revisará todos os dados de segurança e farmacocinéticos. Se nenhuma regra de interrupção for cumprida e nenhuma outra preocupação de segurança for identificada, então indivíduos adicionais serão inscritos no Grupo 2. Os indivíduos do Grupo 2 iniciarão um curso de 14 dias de letermovir oral uma vez ao dia, usando as faixas de dose listadas na Tabela 1 , ao mesmo tempo em que o valganciclovir oral (16 mg/kg/dose duas vezes ao dia) é iniciado como tratamento padrão; o início do valganciclovir pode ser concomitante ou antes do início do ciclo de 14 dias de letermovir. Se a mediana das exposições observadas ao letermovir dos indivíduos do Grupo 1 estiver abaixo de 34.400 ngxhr/mL (ou acima de 100.000 ngxhr/mL), então os indivíduos inscritos no Grupo 2 receberão letermovir oral uma vez ao dia em uma dose que foi ajustada para cima ( ou para baixo) em incrementos de 2,5 mg. O dia em que o tratamento de letermovir de 14 dias começar para o Grupo 2 será conhecido como Dia de Estudo 1. Amostras de sangue em série serão obtidas nos Dias de Estudo 1, 5, 10 e 14 para laboratórios de química e hematologia de segurança e para cargas virais de citomegalovírus (CMV). A carga viral do citomegalovírus (CMV) também será acompanhada nos Dias de Estudo 21 e 42 para avaliar a recuperação do Citomegalovírus (CMV) após a interrupção do tratamento com letermovir no Dia de Estudo 14. As cargas virais na saliva e na urina também serão acompanhadas neste momento. Perfis farmacocinéticos (PK) completos para letermovir e ganciclovir serão obtidos no Dia de Estudo 10. Além disso, amostras esparsas de farmacocinética (PK) serão obtidas nos Dias de Estudo 1, 5 e 14. Os eventos adversos serão avaliados em cada visita do estudo durante o tratamento e nos Dias de Estudo 21 e 42 (4 semanas após a última dose do medicamento do estudo). Os indivíduos então continuarão com valganciclovir oral como cuidados clínicos de rotina para completar uma duração prevista de 6 meses da terapia total. O objetivo principal é determinar a exposição sistêmica (AUC24) de letermovir após administração de grânulos orais de letermovir em bebês com doença congênita sintomática por CMV. os objetivos secundários são 1.) Para determinar os outros parâmetros farmacocinéticos do letermovir após a administração de grânulos orais de letermovir em bebês com doença congênita sintomática por CMV; 2.) Avaliar a segurança dos grânulos orais de letermovir em bebês.