Una evaluación de la seguridad del letermovir oral en bebés con citomegalovirus congénito sintomático

Este es un estudio abierto de fase 1 de un solo grupo de letermovir en recién nacidos con enfermedad congénita sintomática por citomegalovirus (CMV). Habrá dos grupos inscritos. El grupo 1 estará compuesto por 4 sujetos. Tras la inclusión del estudio de documentación y la firma del consentimiento informado, los sujetos del Grupo 1 recibirán una dosis de letermovir oral (día del estudio 0), utilizando las bandas de dosis. Luego se obtendrá un perfil farmacocinético (PK) completo durante las próximas 24 horas, y las muestras de sangre se enviarán inmediatamente al Laboratorio de Farmacocinética de la Universidad de Alabama en Birmingham (UAB) y se procesarán en tiempo real. En un plazo de = 7 días, los resultados de farmacocinética (PK) se enviarán al sitio del estudio. Si el área bajo la curva (AUC24) es = 100 000 ngxhr/ml (consulte la nota a pie de página a en la Tabla 1), el sujeto iniciará un ciclo de 14 días de letermovir oral una vez al día a la misma dosis que se utilizó en el día 0 del estudio. Esta duración del tratamiento con letermovir se seleccionó en base a nuestra observación anterior en esta población de que los pacientes con enfermedad congénita sintomática por citomegalovirus (CMV) que alcanzan una supresión viral de = 2,5 log el día 14 de tratamiento con valganciclovir y luego la mantienen durante los siguientes 4 meses son estadísticamente Es más probable que hayan mejorado la audición durante los dos primeros años de vida (22). Si la exposición observada del sujeto a letermovir es > 100.000 ngxhr/ml, la dosis de letermovir oral una vez al día que se utilizará se ajustará hacia abajo en incrementos de 2,5 mg. El valganciclovir oral (16 mg/kg/dosis dos veces al día) comenzará dentro del primer mes de vida, como estándar de atención; El inicio de valganciclovir puede ser concomitante con o antes del inicio del ciclo de 14 días de letermovir (pero no comenzará antes de obtener las muestras de farmacocinética (PK) después de la dosis única de letermovir el día 0 del estudio). Esto es similar al enfoque de intensificación que se ha evaluado en el tratamiento de pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (23-25). El día en que comience el tratamiento de 14 días con letermovir para los sujetos del Grupo 1 se conocerá como Día de estudio 1. Se obtendrán muestras de sangre en serie los días de estudio 1, 5, 10 y 14 para laboratorios de química y hematología de seguridad y para cargas virales de citomegalovirus (CMV). También se hará un seguimiento de la carga viral del citomegalovirus (CMV) en los días de estudio 21 y 42 para evaluar el rebote del citomegalovirus (CMV) tras la interrupción del tratamiento con letermovir el día 14 del estudio. También se seguirán las cargas virales en saliva y orina en estos momentos. Los perfiles farmacocinéticos (PK) completos tanto para letermovir como para ganciclovir se obtendrán el día 10 del estudio. Además, se obtendrán muestras escasas de farmacocinética (PK) en los días de estudio 1, 5 y 14. Los eventos adversos se evaluarán en cada visita del estudio durante el tratamiento y en los días 21 y 42 del estudio (4 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio). Luego, los sujetos continuarán con valganciclovir oral como atención clínica de rutina para completar una duración prevista de 6 meses de terapia total. Tras la inscripción de los 4 sujetos en el Grupo 1, el Comité de Monitoreo de Seguridad (SMC) revisará todos los datos farmacocinéticos y de seguridad. Si no se cumplen las reglas de suspensión y no se identifican otros problemas de seguridad, se inscribirán sujetos adicionales en el Grupo 2. Los sujetos del Grupo 2 iniciarán un tratamiento de 14 días con letermovir oral una vez al día, utilizando las bandas de dosis enumeradas en la Tabla 1. , al mismo tiempo que se inicia el tratamiento estándar con valganciclovir oral (16 mg/kg/dosis dos veces al día); El inicio de valganciclovir puede ser concomitante con o antes del inicio del tratamiento de 14 días con letermovir. Si la mediana de las exposiciones observadas a letermovir de los sujetos del Grupo 1 es inferior a 34 400 ngxhr/ml (o superior a 100 000 ngxhr/ml), entonces los sujetos inscritos en el Grupo 2 recibirán letermovir oral una vez al día en una dosis que se ha ajustado hacia arriba ( o hacia abajo) en incrementos de 2,5 mg. El día en que comience el tratamiento de 14 días con letermovir para el Grupo 2 se conocerá como Día de estudio 1. Se obtendrán muestras de sangre en serie los días de estudio 1, 5, 10 y 14 para laboratorios de química y hematología de seguridad y para cargas virales de citomegalovirus (CMV). También se hará un seguimiento de la carga viral del citomegalovirus (CMV) en los días de estudio 21 y 42 para evaluar el rebote del citomegalovirus (CMV) tras la interrupción del tratamiento con letermovir el día 14 del estudio. También se seguirán las cargas virales en saliva y orina en estos momentos. Los perfiles farmacocinéticos (PK) completos tanto para letermovir como para ganciclovir se obtendrán el día 10 del estudio. Además, se obtendrán muestras escasas de farmacocinética (PK) en los días de estudio 1, 5 y 14. Los eventos adversos se evaluarán en cada visita del estudio durante el tratamiento y en los días 21 y 42 del estudio (4 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio). Luego, los sujetos continuarán con valganciclovir oral como atención clínica de rutina para completar una duración prevista de 6 meses de terapia total. El objetivo principal es determinar la exposición sistémica (AUC24) de letermovir después de la administración de gránulos de letermovir oral en bebés con enfermedad congénita sintomática por CMV. los objetivos secundarios son 1.) Determinar los otros parámetros farmacocinéticos de letermovir después de la administración de gránulos de letermovir oral en bebés con enfermedad congénita sintomática por CMV; 2.) Evaluar la seguridad de letermovir gránulos orales en bebés.